FDA批准的抗体药物过100了！

单克隆抗体拥有对单一靶位的专一性及高亲和力，单抗类药物的作用体现出作用强度高、特异性强的特点。通过与细胞表面或胞质中的相应抗原结合，通过不同机制发挥治疗作用，包括干扰细胞信号通路、引发表面抗原的内吞、引导毒性分子聚集、招募免疫细胞等等。

药物化学家开发一个高活性、高特异性的靶向小分子要耗时数年，但开发相似的单抗只要几个月。以2005年~2016年间的数据分析，I期临床研究的抗体类药物最终成功率超过22%，是同期小分子创新药成功率的两倍！难怪制药企业都热衷于开发抗体药物。

不过虽然批准上市的抗体药物已经过百，但药用的靶点还很有限，前10个靶点就占了现有抗体药物的40%，其中PD1/PDL1抑制剂以7个占首位，耗竭B-细胞的CD20抗体则以6个紧随其后。

免疫检查点在肿瘤免疫治疗上的中心地位，给先期上市的PD1/PDL1抑制剂带来巨大成功，Merck的PDL1抑制剂pembrolizumab 2019年销售额超过110亿美元，预计2025年将超过250亿美元。这些成功吸引同类抗体药物的开发，每一个开发者都希望能从中分一杯羹。PD1/PDL1抑制剂临床应用的细分，将给后续的开发者带来一线希望。

免疫抑制类的抗体药物也有巨大成功。AbbVie治疗风湿性关节炎的TNF单抗药物adalimumab是目前年销售额最高的药物，2002年批准上市，2019年的销售额近200亿美元；强生的同靶点单抗infliximab比前者早四年上市，2015年达到销售峰值100亿美元，2019年的销售额仍超过50亿美元。这个获利丰厚的TNF，IL2信号通路的赛道吸引不少后来者来争抢蛋糕，目前已经各有4个抗体药物上市。

这种靶点集中度也反映在临床试验在研抗体药物中，全球临床在研的抗体共有870个，前10个靶点就占了36%。

快速跟进的抗体新药主要来自中国。

针对成熟靶点的抗体开发出现了双特异性抗体等新形态，以突出差异化。不过PD1/PDL1, HER2, CTLA4, EGFR 以及CD20仍在开发管线中保持压倒性的数量。PD1/PDL1合计占了1/10位居首位，CD3则紧随其后，但现在是作为双特异性抗体中招募T-细胞，而不是耗竭T-细胞。4-1BB, LAG3 以及CD47也进入热门行列。

癌症是目前抗体药物的主要临床应用，虽然PSC9K抗体用于血脂调节已经上市，但非肿瘤应用的抗体药物还很少。这些批准的单抗中，分布在13个病种，其中抗肿瘤有41个，接下来是血液病、皮肤病及神经系统疾病，关节病和传染病也各有6个。实际上，直到2014年肿瘤抗体与非肿瘤抗体的在研数量几乎对半开，但在过去5年间，肿瘤抗体的数量越来越多，2019新开展的抗体类临床实验，肿瘤抗体是非肿瘤抗体的二倍多。

由于Covid-19的出现，抗感染类抗体成为亮点，有20多个针对SARS-COV-2的产品在临床试验，使得S蛋白成为最热门的十大靶点之一。

有些学者认为，目前抗体药物靶点集中的现象在新药研制开发历史中是正常的，毕竟确认一个有成药价值的靶点不是容易的事，也只有量的积累了，才可能有进一步的精耕细作，学术界和产业界现在更加关注抗体药物临床应用的细分，在延长抗体药物市场寿命的同时，也提高临床治疗的针对性。

得益于免疫学进展及生物技术的进步，治疗性抗体的类型也呈现多样化，特别是在研的抗体药物中，已经不是经典抗体一统天下了。ADC、双特异单抗、纳米抗体等纷纷登场。已上市的抗体药物中，经典抗体占了80%——包括人源化、嵌合抗体、鼠源抗体等，现有top20抗体药中，19个都是经典抗体。不过随着抗体生物工程技术（糖基化修饰等）的成熟，“经典抗体”的定义也就越发模糊了，现在很少有真正意义上的“天然结构”的抗体药物了。

ADC是近年风头正劲的抗体药物，在本文发表的时候，FDA又批准了一个新的ADC。近三年已经有8个ADC批准上市，但这耀眼的光环难掩ADC所面临的困境，实际上从2000年第一个ADC上市，年销售额破10亿美元的只有2个品种。业界努力在开发新一代的偶联技术以及活性更高的毒物分子，以提高ADC的性价比，不过这些努力的效果还不清晰。Seagen 公司号称第三代ADC的vadastuximab talirine, 靶向 CD33A治疗AML，由于在III期试验中出现多例死亡而终止，并牵连相似技术的4个开发项目全部停摆。Immunomedics 公司的靶向 TROP2的sacituzumab govitecan，虽然毒物的杀伤力小些，但在肿瘤微环境中有明显的“临近效应”，只在三阴乳腺瘤治疗中表现突出。ADC产品的临床价值还有待于更多的临床经验数据的积累。不管怎样，作为新的抗体药物类型，人们也将尝试更多的适应症，AbbVie的ABBV-3373，是一种TNF抗体与甾体激素的偶联，正在进行治疗AR的II期。