为了帮助制药行业研发人员及时把控全球专利中的前沿进展，我们借助医药魔方NextPat专利数据库，每周从PCT专利中精选出值得关注的小分子、ADC等技术的最新专利与读者分享，并详细标注了申请人、靶点、MOA、疾病。
精选专利的标准包括：热门靶点（领域）、MNC/知名Biotech布局、拥有FIC潜质等，以期赋能医药伙伴
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本次为大家分享的是Gennao Bio公开的抗体偶联寡核苷酸（AOC）技术平台专利WO2024158824A1。
AOC是继ADC之后的又一抗体偶联的具有高潜力的赛道之一，打破了现阶段核酸递送的肝限制，拓宽了核酸治疗的疾病领域。目前，在肿瘤领域布局AOC的企业主要有Tallac Therapeutics和Gennao Bio。Tallac Therapeutics开发的TRAAC (Toll-like Receptor Agonist Antibody Conjugate)平台的技术亮点主要是启动先天免疫来识别和摧毁癌细胞，其payload为含有CpG基序的寡核苷酸。而本次要介绍的Gennao Bio开发的GMAB（Gene monoclonal antibody，GMAB）平台的技术亮点则在于其采用的抗体为anti-DNA抗体，该平台由耶鲁大学独家授权。2021年，累计完成4100万美元的A系列融资，融资所得将用于其专有的GMAB平台的开发。
GMAB平台是基于由耶鲁大学研发的anti-DNA抗体3E10。3E10可借助核苷转运蛋白ENT2通过非内吞途径进入细胞，而ENT2在肿瘤细胞中高表达；同时3E10对正常细胞无毒，但由于肿瘤细胞在同源重组和DNA双链断裂修复方面存在缺陷，3E10对肿瘤细胞具备杀伤能力。
相较于仅通过对3E10进行抗体工程性改造，Gennao Bio采用了更广阔的思路，即核酸递送。与ADC中的毒素payload不同，基于抗体的核酸递送的一个主要担忧就是核酸若由抗体介导通过内吞途径进入胞内后很有可能会被降解，同时细胞表面的抗原蛋白也会因此减少，进而降低抗体的特异性。而3E10借助ENT2介导的非内吞途径进入细胞，可能不存在此种担忧，是”完美“的核酸递送抗体；此外3E10本身具有肿瘤细胞毒性，若用以递送具有肿瘤杀伤活性的核酸药物，其抗肿瘤效果或可进一步提升。
同时3E10本身可以与核酸结合，将3E10及核酸在室温条件共孵育即可形成3E10-核酸复合物，可直接用来进行核酸递送，WO’424，WO’897及WO’427介绍了3E10-核酸复合物制备方法及效果；此外为了达到更好的递送及抗肿瘤效果Gennao也对3E10进行了结构优化及人源化改造，改造筛选过程在WO2’352中进行了描述，其中效果最好的是人源化3E10-D31N(V66)。具体专利详情可移步NextPat前沿专利板块查看。
本次重点介绍Gennao最近公开的WO2024158824A1，后文简称WO’824。与3E10-核酸复合物不同，该申请介绍了基于人源化3E10-D31N(V66)的AOC，通过linker将V66与核酸进行共价化学偶联，形成常规定义下的AOC。WO’824的权利要求1如下，要求保护一个较大的保护范围，即包含V66 CDR区的AOC。
提到抗体偶联，就涉及到选择什么样的linker，采用怎样的偶联方法，AOC中的OAR如何，WO’824也给出了一些方向，下面具体展开讨论。
本申请实施例验证了以下四种linker的核酸递送效率，包含不可切割linker Az/DBCO-PEG8及C6，可切割linker SATA-SPP及DSP，核酸部分为靶向c-Myc的siRNA（具体序列及修饰见表1），HCT116-Myc-luc细胞转染结果显示，带有SATA-SPP的V66 AOC转染效率最高（实施例1）。
发明人还设计了针对DMD的V66 PMO，在小鼠体内进行了血清稳定性检测，结果显示二甲基阻碍的二硫化物可切割连接子和蛋白酶可切割连接子比不可切割的单甲基阻碍二硫化物连接子具有更强的血清稳定性以及更高的OAR（实施例8）。
