原位小尺寸胶质母细胞瘤
目前，治疗胶质母细胞瘤（GBM）的主要临床方法是手术切除。然而，由于GBM的弥漫浸润性生长模式，精确和完全切除肿瘤组织极具挑战性，导致不可避免的小尺寸肿瘤残留。更糟糕的是，临床证据表明，这些残留的肿瘤与GBM的转移和复发有着根本的联系。为了解决这个问题，临床实践中通常采用化疗和放疗等辅助疗法。然而，这些治疗方式受到治疗效果不佳和耐药性和神经毒性等严重副作用的困扰，给患者的身体健康带来了巨大的负担，只能有限地延长患者的寿命。因此，开发精确有效的治疗方法是克服GBM相关临床挑战的关键，也是临床实践中一项紧迫但尚未解决的任务。
双光子光动力学疗法
光动力疗法（PDT）是一种微创局部治疗方法，其疗效是由光敏剂（PS）在暴露于光时产生的高氧化活性氧（ROS）诱导的。由于其高效性和对耐药性的不敏感性，PDT无疑是一种有效的肿瘤治疗方案。然而，由于其有限的渗透深度和缺乏准确的干预，其在脑部疾病中的应用受到了严重阻碍。幸运的是，近年来，双光子PDT（TP-PDT）作为PDT的一个特殊类别，结合了PDT和TP激发的优点，已成为精确治疗深部肿瘤的潜在选择。与传统的PDT不同，TP-PDT涉及PS同时吸收两个长波光子（一个光子激发波长的两倍），从而大大提高了穿透深度和治疗范围。当使用第二近红外（NIR-II，1000-1700nm）光时，这种现象会更加突出。更重要的是，TP-PDT具有独特的局部激发特性，在焦点外激发效率呈指数下降，因此可显著提高治疗的准确性和安全性，使TP-PDT特别适用于包含大量神经网络的复杂和重要脑组织中发生的疾病。此外，临床研究结果表明，肿瘤残留通常在1毫米左右，这是TP-PDT非常合适的尺寸。不幸的是，尽管TP-PDT具有相当大的潜力，但迄今为止还没有关于用TP-PDT治疗GBM残留的研究工作的报道。
新型NIR-II双光子可激发AIE光敏剂
在此，
深圳大学
王东教授、Yuanyuan Shen、康苗苗助理教授
和
香港中文大学
唐本忠教授
等人
通过将多种有益的设计策略精心整合到一个分子中，有意构建了一个强大的TP-PS，称为MeTTh，其可同时实现优异的NIR-II激发、大的吸收截面、聚集诱导的NIR-I发射和突出的I/II型活性氧生成。在纳米制造的帮助下，研究实现了令人印象深刻的高达940µm的大脑结构成像深度。
此外，在1040 nm飞秒激光照射下，MeTTh纳米粒子在体内顺利实现了对小尺寸GBM的精确高效治疗。这项研究首次在GBM上使用TP-PDT，为复杂和重要组织中的小尺寸肿瘤的治疗提供了新的见解。相关工作以“An NIR-II Two-Photon Excitable AIE Photosensitizer for Precise and Efficient Treatment of Orthotopic Small-Size Glioblastoma”为题发表在
Advanced Materials
。
【文章要点】
一、分子设计与合成
高性能TP-PS的稀缺也阻碍了TP-PDT在GBM上的成功应用。理想的TP-PS应该具有较大的双光子吸收截面（2PACS）和较高的ROS产量。此外，PS应该具有足够的生物相容性和安全性来治疗GBM。在各种材料中，具有灵活分子设计和卓越生物安全性的小有机分子被认为是TP-PDT的有前景的候选者。然而，由于其平面结构导致有害的π-π堆叠和T1激子减少，传统有机PS的ROS生成在聚集体中大大减弱。相比之下，具有聚集诱导发射（AIE）特性的PS在聚集体中表现出不受影响甚至增强的光动力效应，其中它们的非辐射热耗散受到分子内运动（RIM）限制机制的极大抑制。此外，聚集还同时增强了荧光（FL）发射，从而促进了FL成像引导的TP-PDT，并进一步提高了光疗的准确性。因此，AIE分子是开发高性能TP-PS的理想模板。如图1所示，作者选择甲基取代的二苯胺（mTPA）为主要电子供体，噻吩则被用作π桥和额外的电子供体，罗丹明则被选为强受体，从而组成化合物MeTTh。
图1 NIR-II双光子可激发高性能AIE PS用于原位小尺寸GBM的精确高效治疗的分子设计原理、纳米制造及应用示意图
二、材料性能
罗丹明链段的平面性以及噻吩共轭提供了相对平坦的分子构型，有利于TP的吸收。MeTTh沿线的强D-A效应进一步确保了2PACS，同时促进了高效的ISC过程。此外，罗丹明链段上的杂原子、羰基和硫代羰基有助于增强自旋轨道耦合（SOC），从而产生对光动力效应至关重要的三重态激子。为了确保FL亮度，mTPA还可以作为一个强大的转子和间隔物，防止分子π-π堆积，从而有助于产生良好的AIE效应。在这种情况下，尽管MeTTh的亮度可能不是显著特征，但考虑到较大的2PACS，仍然可以保证TP成像性能。因此MeTTh表现出明显的AIE倾向、大的2PACS、NIR-II激发、NIR-I发射和显著的ROS产生。此外，由于I型和II型ROS的双重产生，MeTTh在对抗缺氧的GBM方面也很有效（图2）。
图2 MeTTh和MeTTh NPs的性能表征
三、成像与治疗
为了更好地执行光诱导任务，转铁蛋白（Tf）被修饰在MeTTh纳米颗粒（NP）的表面，形成MeTTh NPs-Tf。值得注意的是，结合聚焦超声（FUS）血脑屏障（BBB）开放技术，MeTTh NP-Tf能够顺利靶向GBM，并对GBM进行安全有效的TP-PDT，从而在1040 nm NIR-II飞秒（fs）激光照射下显著抑制肿瘤生长。此外，MeTTh NPs-Tf显示出令人印象深刻的深部脑结构成像性能，深度达到940µm（图3）。
