抗生素失效，耐药菌崛起背后的分子战场

我们知道，抗生素是一类由微生物或其他生物合成的次生代谢产物或其人工衍生物，在很低浓度时就能起作用。笔者上高中时生物老师就一直在强调这个问题：抗生素耐药性问题很严重！其主要原因是抗生素在养殖业和人为行为中的广泛使用，导致环境中抗生素污染严重，耐药菌才不断涌现。耐药性的分子机制是指微生物通过多种分子途径抵抗抗菌药物作用的能力，分为“内在性”耐药（利用自身基因抵抗抗生素）和“获得性”耐药（通过获取新的遗传物质获得生存能力）。这些机制包括抗生素失效、减少药物进入、改变靶点及活性抗药系统等。研究微生物耐药性的分子机制有助于开发新的治疗策略。今天就一起来学习一下耐药性的分子机制。

1. 降解或修饰抗生素：微生物通过产生酶来降解或化学修饰抗生素，使其失去活性。 比如常见菌种大肠杆菌中β-内酰胺酶水解β-内酰胺类抗生素（如青霉素、头孢菌素），破坏其β-内酰胺环。常见的还有一种为氨基糖苷修饰酶通过磷酸化、乙酰化或腺苷化修饰氨基糖苷类抗生素（如链霉素），使其失去与靶点结合的能力。

2. 改变抗生素靶点：通过突变或修饰抗生素的作用靶点，微生物使药物无法有效结合。 例如核糖体蛋白或rRNA的改变会导致大环内酯类（如红霉素）、氨基糖苷类抗生素失效；喹诺酮类抗生素（如环丙沙星）靶向的DNA旋转酶（DNA gyrase）发生基因突变，降低药物结合能力；

3. 降低药物的内流或增加药物的外排：微生物通过调控药物摄入通道或利用外排泵减少药物浓度。 例如革兰氏阴性菌外膜孔蛋白突变会减少β-内酰胺类、喹诺酮类药物的透过。药物外排泵则是通过主动运输系统将药物泵出细胞。常见的有MFS（主要促进大环内酯类和四环素类药物外排）。

4 代谢旁路的启用：通过改变代谢途径或激活替代通路，微生物绕过抗生素的作用。 其中有叶酸代谢旁路：某些细菌通过外源性获取叶酸，绕过磺胺类药物对叶酸合成的抑制；多肽合成途径旁路：万古霉素耐药的肠球菌通过合成改良型的D-丙氨酰-D-乳酸（而非D-丙氨酰-D-丙氨酸），避免万古霉素与细胞壁前体结合。

5. 形成生物膜：微生物在宿主组织或人工表面形成生物膜，从而降低抗生素渗透并增加耐药性。 生物膜内细胞代谢较慢，对抗生素的敏感性下降，而且生物膜基质会限制药物的扩散。

常见有铜绿假单胞菌（在肺部感染中形成生物膜）和表皮葡萄球菌（在医疗器械感染中形成生物膜）。

6. 基因水平的抗药性传播：微生物通过基因突变或水平基因转移获取抗药性基因。 基因突变主要是自发突变使靶点结构改变或调节基因表达。水平基因转移则包括有①转化：吸收环境中的抗药性DNA片段；②转导：通过噬菌体将抗药性基因转移给其他细菌；③接合：通过质粒（如R质粒）传递抗药性基因。

7. 抗药基因的调控：通过调节基因表达，微生物可以快速应对抗生素的压力。 主要包括调节外排泵基因和抗生素酶基因。

图4：耐药性主要的分子机制

总结

在这些耐药性的分子机制中，药物的外排机制最为重要，通常与其他耐药机制协调发挥作用。 微生物的抗药性是一个复杂且多因素的过程，涉及酶的生产、靶点改变、代谢调整、外排系统及生物膜形成等多种机制。这些机制可以单独作用，也可以联合作用使微生物产生极强的耐药性。所以，耐药性的治理和新技术的开发是当今人类面临的大问题，人人都将会受益。

图5：一些抗生素的主要信息表示