胰岛素抵抗与外周组织的细胞外基质（ECM）重塑密切相关，过度的ECM沉积（即纤维化现象）会通过增加组织刚度，改变胰岛素在细胞膜受体上的结合效率，阻碍胰岛素信号的正常传播，进而加剧了胰岛素抵抗的程度【1】。传统上认为纤维化主要在脂肪组织、骨骼肌及肝脏等外周组织中发生，对代谢稳态产生至关重要的影响【2】。然而，近年来的研究揭示，纤维化不仅限于外周组织，在急性脑损伤和多种神经系统疾病中，也观察到了大脑内的ECM重塑现象【3】。最近研究表明，大脑特定区域中，尤其是下丘脑弓状核（ARC）中的ECM重塑可能与代谢调控密切相关。ARC是一个已知的控制食欲和能量代谢的关键区域，其中表达食欲相关肽（AgRP）的神经元在能量平衡中发挥了核心作用。在神经元成熟的过程中，AgRP神经元周围形成了一种特殊的ECM亚型——神经元周围网（PNNs）【4】。PNNs通过支持结构形成和调节微环境，直接影响AgRP神经元的功能，当PNNs结构受损时，AgRP神经元周围的纤维密度增加，同时伴随着细胞数量的变化，这体现了PNNs的完整性对于维持ARC神经元的代谢功能至关重要。此外，ARC及其附近区域的ECM重塑具有动态性，能够根据外界营养状况发生快速变化。这种可塑性反映了ECM在神经内分泌系统中的潜在作用，可能通过调节神经元与其微环境间的互作，影响代谢信号的传递和调控【5】。鉴于纤维化在外周组织中与细胞功能障碍之间的密切关联，ARC中的ECM重塑可能为理解代谢性疾病的发病机制提供全新视角。近日，墨尔本大学Garron T. Dodd实验室领衔在Nature杂志发表了题为Pathog enic hypothalamic extracellular matrix promotes metabolic disease的研究文章，发现高脂高糖饮食会导致下丘脑ARC中的PNN重塑，损害胰岛素信号，导致AgRP神经元功能异常及代谢紊乱。通过酶解PNN或使用氟氨糖抑制神经纤维化，可恢复胰岛素敏感性。此外，下丘脑炎症是驱动PNN重塑的关键因素，抑制炎症可有效缓解纤维化和代谢失调。通过WFA染色发现，在高脂高糖饮食下，小鼠下丘脑ARC区域的神经纤维化显著加剧，这一变化特异性发生在ARC区域，与代谢疾病的发生紧密相关。而在肥胖诱导的神经纤维化过程中，ARC中的PNN与ECM的组成发生了显著变化。透明质酸与WFA信号在ARC中几乎完全共定位，且在肥胖小鼠中其含量增加。此外，软骨素硫酸蛋白聚糖（CSPG）成分也在肥胖过程中显著增加，凝聚素增加与PNN的变化高度相关。因此，肥胖会促使ARC中多种主要ECM成分的增加，而凝聚素在神经纤维化中起着关键作用。ARC包含两类与代谢密切相关的神经元群体：AgRP神经元和促黑皮质素原（POMC）神经元。正常条件下，大约45%的AgRP神经元和24%的POMC神经元被PNN包裹。而在代谢疾病发生过程中，AgRP神经元周围的PNN显著增加，并伴随着WFA和凝聚素的增强，可见代谢疾病的发展与ARC中AgRP神经元周围的神经纤维化密切相关。此外，PNNs被认为具有较慢的更新速率，然而作者发现在促肥胖饮食作用下，ARC中的PNN重塑和更新速度相对较快。为确定体内状态下PNN的更新速率，作者开发了基于“脉冲-追踪”技术的“PNN追踪器”，以标记感兴趣脑区的PNN变化。作者证明了“PNN追踪器”可以可靠地标记ARC中的PNN，并验证了WFA-生物素能够准确标记注射时存在的PNN。“PNN追踪器”数据表明ARC中的PNN更新周期约为五周，远快于其他脑区。此外，ARC中PNN的快速降解表明其在代谢调控中可能具有独特的生理功能，同时也显示了不同脑区在ECM更新方面存在显著差异。这为进一步研究脑区特异的PNN功能提供了重要线索。接下来作者验证了ARC中的神经纤维化是否是由于PNN降解减少所导致的，发现与瘦小鼠相比，肥胖小鼠的PNN降解速度显著减慢，并且与PNN相关的关键蛋白酶在肥胖小鼠中的表达减少。因此，PNN降解的减少导致了ARC中的神经纤维化，并推动了代谢疾病的进展。抑制ARC神经纤维化不仅降低了体重和脂肪含量，还增强了全身能量消耗和组织的热生成，改善了胰岛素敏感性和葡萄糖稳态，表明ARC神经纤维化在肥胖及代谢疾病的发生中起着关键作用。另一方面，作者发现肥胖引发的神经纤维化通过阻碍胰岛素进入下丘脑的ARC区域，导致胰岛素信号传导受损。通过注射软骨素酶ABC（chABC）选择性解构PNN，肥胖小鼠的ARC区域胰岛素信号得以恢复，而这并不依赖于体重的变化。此外，PNN中的葡萄糖胺聚糖的负电荷是胰岛素与PNN相互作用的关键，这为ARC神经纤维化在肥胖相关胰岛素抵抗中的作用提供了机制性解释。同时，这种现象特异于胰岛素，未对瘦素产生类似影响，表明ARC神经纤维化主要调节胰岛素的进入和信号传导。此外，ARC中的PNN通过调节AgRP神经元的电生理特性与能够胰岛素直接互作。肥胖状态下，神经纤维化导致AgRP神经元对胰岛素的响应减弱，从而加剧胰岛素抵抗。AgRP神经元中胰岛素受体的功能性信号对于代谢调节至关重要。通过CRISPR技术生成的小鼠模型显示，去除ARC神经纤维化能够恢复胰岛素信号，从而改善代谢健康和血糖控制。不仅如此，下丘脑炎性反应会影响细胞外基质重塑和整体的代谢功能。通过抗炎和促炎实验，作者确认了下丘脑炎症与神经纤维化之间存在明显的关联性，且下丘脑炎症促进病理性PNN重塑，这是全身代谢功能障碍的因果驱动因素。最后，作者探索了靶向神经纤维化的药理潜力，检测了CS-GAG链组装和延长酶的抑制剂——氟氨糖对神经纤维化和代谢的影响，发现氟氨糖作为一种小分子抑制剂，能够有效靶向神经纤维化，进而改善代谢健康。综上所述，本研究发现高脂高糖饮食会导致ARC中神经元周围的PNN重塑，进而引起胰岛素信号传导受损、AgRP神经元功能异常以及全身代谢失调。通过酶解PNN或者使用小分子抑制剂氟氨糖来靶向和逆转ARC中的神经纤维化，可以恢复胰岛素敏感性并缓解代谢紊乱。此外，本研究还揭示了下丘脑炎症作为驱动ARC中PNN重塑的诱因，通过抑制炎症可以显著抑制神经纤维化和代谢失调。未来研究中，研究人员可以进一步探索如何更精准地调控PNN重塑，并以此开发针对神经纤维化的药物，这将为肥胖和糖尿病等代谢性疾病的治疗带来新的希望。https://doi.org/10.1038/s41586-024-07922-y制版人：十一
1. Guglielmi, V. et al. Omental adipose tissue fibrosis and insulin resistance in severe obesity. Nutr. Diabetes 5, e175 (2015).
2. Berria, R. et al. Increased collagen content in insulin-resistant skeletal muscle. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 290, E560–E565 (2006).
3. Shijo, T. et al. Aberrant astrocytic expression of chondroitin sulfate proteoglycan receptors in a rat model of amyotrophic lateral sclerosis. J. Neurosci. Res. 96, 222–233 (2018).
4. Mirzadeh, Z. et al. Perineuronal net formation during the critical period for neuronal maturation in the hypothalamic arcuate nucleus. Nat. Metab. 1, 212–221 (2019).
5. Kohnke, S. et al. Nutritional regulation of oligodendrocyte differentiation regulates perineuronal net remodeling in the median eminence. Cell Rep. 36, 109362 (2021).
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