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Sci Adv | 阙建文/路超/章永春团队合作揭示基底细胞和神经内分泌细胞命运调控新机制

BioArt · 公众号 · 生物 · 2024-10-14 08:48

正文

细胞命运决定在组织发育和稳态维持中至关重要。细胞异常分化可能导致与器官功能不相容的细胞异常出现，化疗和靶向治疗也可能引发肿瘤细胞发生命运的改变。例如，神经内分泌细胞转分化被认为是前列腺腺癌、肺癌和肠腺癌等多种癌症耐药性的潜在原因之一，放化疗可促使食管癌从鳞状细胞癌转变为神经内分泌癌。尽管人们对于肿瘤谱系可塑性的普遍性和重要性有了更深入的认识，但其潜在的分子机制仍不明晰。p63作为基底前体细胞的关键转录因子，其缺失可阻碍食管和皮肤中复层鳞状上皮的形成。在前列腺上皮中，p63的缺失也可导致基底细胞的丧失，并出现杯状细胞样表型。然而，p63在食管祖细胞中如何参与细胞命运决定仍不完全明确。

2024年10月9日，哥伦比亚大学阙建文教授与路超教授、上海交通大学章永春教授团队合作在Science Advances上发表了题为Epigenetic regulation of p63 blocks squamous-to-neuroendocrine transdifferentiation in esophageal development and malignancy的研究成果。研究表明，p63在食道发育和肿瘤形成中促进基底细胞的分化，但是抑制神经内分泌细胞的分化；在分子机制上，p63通过EZH2介导的H3K27me3表观遗传修饰实现表达沉默。

该论文利用人多能干细胞和肿瘤细胞构建的3D类器官、转基因小鼠、ChIP-seq和CUT&Tag等研究手段，发现了以下关键结果：1）p63在小鼠食管发育过程中促进基底细胞特化，但是抑制神经内分泌细胞的分化；2）在人胚胎干细胞衍生的食管祖细胞和3D食管类器官中，p63在抑制神经内分泌细胞命运方面发挥了保守作用；3）在食道神经内分泌细胞癌中，p63的表达受到EZH2介导的H3K27me3抑制；4）高表达p63在食道发育中主要mRNA异构体ΔNp63α会促进神经内分泌癌细胞向鳞癌细胞的转分化；5）抑制EZH2可以激活神经内分泌癌细胞表达p63，并促进食道神经内分泌癌细胞转分化为鳞癌上皮细胞。