我国学者提出抗抑郁治疗新假说

抑郁症给人带来极大的痛苦，而传统抗抑郁治疗起效慢。如果吃一颗小药丸就能让心情马上好起来，这无疑是患者的福音。近日，北京大学第六医院院长陆林教授向记者介绍了他带领的课题组发表在英国《分子精神病学》杂志上的最新研究成果。他们研究发现，特异性抑制死亡相关蛋白激酶 1（DAPK1）与谷氨酸受体 2B（GluN2B）亚基的结合，能产生快速而持久的抗抑郁效果。该研究为研发新一代无毒副作用的快速抗抑郁药物提供了理论依据和候选靶标。

陆林介绍，目前临床上常用的抗抑郁药物主要针对单胺类神经递质系统，通常需要数周乃至更长时间才能发挥抗抑郁作用，且对部分患者无效或疗效不佳。因此，快速抗抑郁作用神经机理的研究和快速起效抗抑郁药物的研发，是目前抑郁症治疗领域亟待解决的关键问题。

谷氨酸是大脑内的一种重要的兴奋性神经递质，在正常生理条件下，它与突触后膜上的谷氨酸受体结合发挥兴奋性作用，维持人体的各种生理功能，如学习记忆功能等。在病理（如长期的慢性应激、脑损伤、脑中风等）情况下，细胞外谷氨酸会大量蓄积，使突触外的谷氨酸受体过度激活，导致细胞的兴奋性毒性和细胞死亡等，引起各种疾病的发生。以往研究表明，拮抗大脑中的谷氨酸受体具有快速抗抑郁的效果，尤其是氯氨酮（俗称“K”粉）对于难治性或有自杀倾向的抑郁症或双相情感障碍患者有良好效果，但是介导其快速抗抑郁作用的机制目前尚不清楚。

陆林课题组研究发现，慢性应激（如日常生活中的挫折或不顺心事件等）导致大脑皮层中负责清除细胞外谷氨酸的星形胶质细胞功能失调，引起神经细胞释放的谷氨酸蓄积并溢出到突触外，激活突触外含 2B 亚基的谷氨酸受体。这一激活过程是通过 DAPK1 的活化及其与谷氨酸受体 2B 亚基的直接相互作用来实现的。抑制 DAPK1 或特异性阻断 DAPK1 与谷氨酸 2B 亚基的结合，均能产生快速而持久的抗抑郁作用。谷氨酸受体 2B 亚基的选择性拮抗剂艾芬地尔也能产生快速抗抑郁作用，且没有成瘾性。由此，课题组提出了突触外 DAPK1 与谷氨酸受体 2B 亚基相互作用介导快速抗抑郁作用的新假说，这对于快速抗抑郁新药的研发具有重要的指导意义。

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