本文作者：ZJUN
已经骨转移的恶性肿瘤患者，治疗后能无癌生存 19 年？
2 月 17 日，国际顶尖医学期刊
Nature Medicine
发表了一篇名为
Long-term outcomes of GD2-directed CAR-T cell therapy in patients with neuroblastoma
的临床研究。
图源：参考资料 1
这项研究报道了迄今为止 CAR-T 细胞疗法实现的最长癌症缓解的案例。
里程碑！无癌生存 19 年
2006 年，一名 4 岁的小女孩来到了美国休斯顿的德克萨斯儿童医院。
她被诊断患有神经母细胞瘤，标准治疗方案已经无法阻止癌症的发展，肿瘤细胞已扩散至骨骼，预后较差。
她加入了这项研究的治疗组，并接受了一种实验性的 CAR-T 细胞疗法，治疗效果非常理想，
19 年后，她治愈了肿瘤，并且已经成为了两名孩子的母亲
。
关于这项研究，首先我们需要了解，什么是 CAR-T 细胞治疗？
CAR-T 细胞治疗的全称为：嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法。通过在实验室对收集的 T 细胞进行基因改造，使细胞生成嵌合抗原受体（CAR），这些 CAR 可以帮助 T 细胞识别癌细胞表面的抗原（或标记），并激活 T 细胞杀死这些癌细胞。
自这个小女孩接受治疗以来，CAR-T 细胞疗法在一些血液肿瘤中产生了惊人的治疗效果，一些早期在临床试验中接受治疗的患者已经无癌生存超过十年。从 2017 年开始，美国 FDA 已批准了 7 种 CAR-T 细胞疗法上市。
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紫色 T 细胞针对组织中的实体肿瘤。
图片来源：Steve Gschmeissner/Science Photo Library
虽然在血液肿瘤中 CAR-T 细胞疗法展示出良好的治疗效果，但在实体瘤的治疗中却一直没有复刻出同样出色的疗效。
这项研究的结果，弥补了既往 CAR-T 细胞疗法治疗实体瘤的⻓期结果报告的空白，同时，这位女孩所展现出的良好疗效，也为实体瘤的治疗提供了参考。
该研究在 2004～2009 年之间招募了 19 名复发/难治性神经母细胞瘤患儿，使用 EB 病毒（EBV）特异性 T 淋巴细胞和 CD3 激活的 T 细胞的第一代 CAR-T 技术。
其中有 11 名神经母细胞瘤患儿，在接受 CAR-T 治疗时处于疾病活动期，有 3 名在治疗后达到了完全缓解。
这 3 名患儿中有 1 名出现了肿瘤复发，其中 2 名长期缓解的患儿中，有 1 名持续缓解了 8 年直至失访。而另 1 名患儿则是前文提到的小女孩，她持续缓解了超过 18 年，并且她此后没有接受过任何癌症治疗。
在接受 CAR-T 治疗时无疾病活动迹象的 8 名患儿中，
有 5 名在输注后 10～15 年的最后一次随访时仍无肿瘤复发。
图源：参考资料 1
研究团队在文章中总结道，尽管这项研究使用的是第一代 CAR-T 技术（缺乏共刺激序列，如今已不再使用），但在复发/难治性神经母细胞瘤患儿中显示出了长期癌症患者效果，这也表明 CAR-T 技术可以用于治疗实体肿瘤。
对此，加州斯坦福大学医学院儿科肿瘤学家和癌症研究员 Sneha Ramakrishna 表示，「这给了医生很大的希望，我们将为实体瘤患者解锁 CAR-T 细胞治疗。」
CAR-T 治疗现在走到哪一步了？
笔者对 2010 ～ 2023 年间，关于 CAR-T 细胞治疗的临床研究进行了不完全整理，关于实体瘤的研究出现在近几年中。
ORR：客观缓解率；CR：完全缓解；OS：总生存期；PFS：无进展生存期；CRS：细胞因子释放综合征。
图源：丁香园整理
在中国临床试验注册中心官网以「CAR-T」为关键词检索，目前共有 259 项试验。
那么关于 CAR-T 治疗现在进展到底如何了？
一篇发表在
HUMAN VACCINES & IMMUNOTHERAPEUTICS
上的综述性文章回顾性分析了 2012～2023 年的关于 CAR-T 研究的 2009 篇文章，并进行发展趋势总结。
图源：参考资料 3
该分析认为，近年来，CAR-T 细胞疗法发展迅速，特别是在血液系统恶性肿瘤治疗方面取得突破后。从 2012 年开始，CAR-T 细胞的研究呈现快速增长的趋势。与血液肿瘤相比，实体瘤的治疗研究更具有多样性。
目前除了血液系统肿瘤外，针对实体瘤的 CAR-T 疗法的临床试验也在如火如荼地进行中。
在关于肝癌研究中，探索靶向甲胎蛋白（AFP）等抗原的 CAR-T 细胞也初步显示出对肝癌细胞的杀伤作用 。一些早期临床试验结果表明，靶向 AFP 的 CAR-T 细胞能够在一定程度上抑制肝癌细胞的生长，为肝癌治疗提供了新的思路。
此外，2022 年 5 月，发表在
Nature Medicine
上的一期临床试验结果表明，靶向 Claudin18.2（CLDN18.2）的 CAR-T 细胞疗法对消化道实体肿瘤治疗表现出良好的疗效。
所有病例患者的客观缓解率和疾病控制率分别为 48.6% 和 73.0%。
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图源：参考资料 4
但目前关于实体瘤的 CAR-T 治疗还存在着一些局限性。
目前 CAR-T 治疗面临的部分挑战
图源：参考资料 7
恶性实体瘤的高度异质性和复杂的免疫微环境使CAR-T细胞治疗遇到了诸多困难。
一篇 2022 年的综述表示，CAR-T细胞治疗在恶性实体瘤临床研究中机遇与挑战并存。
随着患者需求的持续增长，既需要借鉴CAR-T细胞治疗在血液肿瘤的成功经验，又要从实体肿瘤治疗面临的独特问题出发，并根据国家新近发布的技术指导原则（如开发高通量测序技术分析各个淋巴细胞亚群特征谱从而对临床疗效进行预测等新型诊断策略）。
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通过多学科全链条协同创新，持续推动临床研究发展，CAR-T细胞治疗有望更好、更安全地服务于更多患者。
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致谢：本文经
中国医学科学院系统医学研究院研究员 马瑜婷、中南大学湘雅医院肿瘤科主治医师 唐友红 专业审核
CAR-T 疗法作为一种针对特定抗原的免疫疗法，在治疗血液系统恶性肿瘤方面，取得传统化疗放疗难以企及的疗效，是一个具有划时代意义的疗法，对于如急性淋巴细胞白血病或弥漫大 B 细胞淋巴瘤等疾病，有多款已经上市的商业 CAR-T 细胞产品，总体短期内治疗效果可观。
以复发难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤为例，单次 CAR-T 细胞治疗达到治愈的比例大约在 50%，还有 50% 的病人仍然面临着复发或治疗失效的问题。
