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重大突破！20名难治性红斑狼疮儿童患者接受CAR-T细胞治疗后，全部停用激素及所有免疫制剂

医世象 · 公众号 · · 2024-11-16 09:00

正文

近日，浙江大学医学院附属儿童医院发布一则振奋人心的消息——20名难治性红斑狼疮儿童患者，在接受CAR-T细胞治疗后，全部成功停用了长期依赖的激素及所有免疫制剂。 ^[1]

图：国家儿童健康与疾病临床医学研究中心、国家儿童区域医疗中心，浙江大学医学院附属儿童医院副院长、肾脏泌尿中心主任毛建华教授接受媒体采访

CAR-T细胞疗法抗战红斑狼疮等自身免疫性疾病

系统性红斑狼疮，又被称为“不死的癌症”，一般多发于从年轻女性，从青春期少女到绝经前女性，都是高发人群，约70%～90%的患者为女性（主要为育龄期女性），作为一种系统性自身免疫病，以全身多系统多脏器受累、反复的复发与缓解、体内存在大量自身抗体为主要临床特点，如不及时治疗，会造成受累脏器的不可逆损害，最终导致患者死亡。 ^[2]

CAR-T细胞疗法在治疗红斑狼疮等自身免疫性疾病方面，已经多次取得了治愈的成功案例。

2021年8月，德国埃尔朗根-纽伦堡大学的研究人员在国际顶级期刊NEJM上发表了一项研究成果，他们采用自体CD19 CAR-T细胞治疗了1名患有系统性红斑狼疮的女性患者（20岁），CAR-T细胞疗法让她的病情很快得到缓解，且没有明显副作用，这名患者也成为了世界上首个接受CAR-T细胞治疗的红斑狼疮患者。

2022年9月，Nature Medicine上分享了5名难治性系统性红斑狼疮患者经CAR-T细胞治疗后，全部患者病情得到有效改善。在长达17个月的随访中未出现复发，并实现了无药物缓解。

2023年12月，德国埃尔朗根-纽伦堡大学的Fabian Müller博士分享了一项研究，15名自身免疫疾病患者（8名系统性红斑狼疮患者、4名系统性硬化症患者和3名特发性炎性肌病患者）在接受CAR-T细胞治疗后重获新生，这些患者再未出现症状，不再需要进行其他的治疗。

2024年10月，Nature官网头条发布了一项由上海长征医院徐沪济教授团队与华东师范大学刘明耀教授、杜冰教授团队合作开展的临床研究。 ^[3] 3例患者（1例为免疫介导的坏死性肌炎、2例为系统性硬化症）接受BRL-303 UCAR-T细胞治疗后，3例患者的CRISS评分在几个月内得到显著提高；在皮肤纤维化方面，2名患者修改后的Rodnan皮肤评分（mRSS）均显著下降。同时，3例患者的B细胞均被完全清除，IMNM患者的自身抗体被彻底消除； 2名SSc患者的重要器官纤维化损伤均得到了逆转，并在6个月的监测期内持续改善。整个治疗过程耐受性良好，未观察到细胞因子释放综合征（CRS）、移植物抗宿主病（GvHD）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。

CAR-T细胞疗法革新肿瘤等重大疾病的治疗

在过去的十几年，CAR-T细胞疗法的出现革新了肿瘤的治疗，治愈了以往无法治愈的血液肿瘤。近些年，CAR-T等免疫细胞疗法也开始在实体肿瘤治疗方面崭露头角，临床上取得了显著的疗效。2023年7月，被誉为“CAR-T细胞疗法之父”Carl June 教授等在国际顶级期刊Nature上发表了题为“CAR T therapy beyond cancer: the evolution of a living drug”的文章，强调了CAR-T细胞疗法在抗肿瘤以外，其他疾病的治疗潜力。 ^[4]

一些早期研究结果显示，CAR-T细胞疗法有可能在自身免疫疾病（系统性红斑狼疮、寻常型天疱疮、多发性硬化、多发性硬化症、1型糖尿病、哮喘）、纤维化疾病（心脏、肝脏、肺以及肾脏纤维化）、衰老相关疾病（肝脏纤维化、实体瘤、动脉粥样硬化、自然衰老）、感染性疾病（艾滋病、乙肝、丙肝、肺结核）等领域有着巨大的治疗潜力。

图：CAR-T细胞疗法潜在的治疗疾病领域

1. 新型BCMA CAR-T细胞疗法，100%癌症患者应答，79%的患者达完全缓解

近日，美国血液学会（ASH）年会上公布了新型BCMA CAR-T细胞疗法anito-cel治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者的临床试验数据。 ^[5] 研究纳入40名患者，38名患者接受了anito-cel治疗。根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准所评估的结果显示，全部患者产生临床应答，总缓解率为100%，CR/sCR率为79%（30/38），5名患者达到很好的部分缓解（≥VGPR率为92%），3名患者达到部分缓解。在可进行最小残留病灶（MRD）检测的患者中（n=28），有25名患者（89%）达到10 6 水平的MRD阴性。在中位随访时间38.1个月时，中位总生存期尚未达到，中位无进展生存期为30.2个月。安全性方面，至今未观察到延迟性神经毒性，包括帕金森症状、颅神经麻痹和格林-巴利综合征。

2. 新型CD70 CAR-T细胞治疗，疾病控制率高达95%

近日，2024年癌症免疫治疗学会年会（SITC 2024）上公布了一项新型CD70 CAR-T细胞治疗（ALLO-316）的临床数据， [6] ALLO-316是识别和杀死CD70+肿瘤和推动异体排斥反应的CD70+宿主T细胞。在1期TRAVERSE多中心研究中，ALLO-316用于治疗晚期或转移性透明细胞肾细胞癌（ccRCC）。

截至2024年5月28日，共有32名患者入组；31名接受了至少1剂淋巴细胞耗竭治疗，29名接受了ALLO-316（240× 10 6 异体CAR-T细胞）。对于CD70+的肿瘤患者，95%（19/20）的患者肿瘤得到有效控制（至少1次随访中疾病稳定、部分缓解或完全缓解），80%（16/20）肿瘤负担减少，30%（6/20）在至少1次随访中评估出客观反应。最常见的全级别不良事件包括疲劳（71%）、恶心（61%）、细胞因子释放综合征（58%）、中性粒细胞减少症（55%）、白细胞减少症（45%）和贫血（45%），未发生ICAN（免疫效应细胞相关的神经毒性综合征）或GvHD（移植物抗宿主病）。

改革CAR-T细胞疗法，更高疗效，更低毒性

CAR-T细胞疗法的出现，显著改善血液肿瘤、实体肿瘤、红斑狼疮等难治疾病的治疗情况和预后，但同时不得不面对的CAR-T细胞疗法带来的毒副作用，如细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、血液毒性、低丙种球蛋白血症和CAR-T细胞诱导的假性进展等。

目前，科学家们也在开发新一代的CAR-T细胞，这些细胞可能具有更好的抗肿瘤活性和更低的毒性。

北京大学肿瘤医院朱军教授课题组和美国南加州大学陈思毅教授实验室共同研究，通过对CD19 CAR结构区的修饰，有效降低了CD19 CAR T细胞治疗引起的严重细胞因子释放综合症(cytokine release syndrome, CRS)和神经毒性，同时维持CD19 CAR T细胞治疗原有的有效率和持续时间。

[7]

另外一项研究设计了一个包含杀伤免疫球蛋白样受体（KIR）胞外段和程序性死亡受体1（PD-1）胞内段的新型抑制性嵌合抗原受体（iKPCAR）分子。iKP CAR胞外识别域KIR识别人类白细胞抗原（HLA）后激活胞内信号域PD-1，向T细胞传递抑制性信号。因为HLA在正常组织中高表达，iKP CAR识别正常组织时激活PD-1信号，抑制CAR-T细胞的活化，防止CAR-T细胞对正常细胞的杀伤；而肿瘤细胞低表达或不表达HLA，iKP CAR的抑制性信号不能被激活，从而CAR-T细胞被活化并对肿瘤细胞发挥杀伤作用。在临床常用的CD19-CAR-T细胞和HER2-CAR-T细胞中共表达iKP CAR，通过体外和体内实验探讨它们是否具有杀伤肿瘤细胞而对正常细胞没有杀伤作用，从而有望解决CAR-T细胞脱靶效应。

[8]

2024年第27届美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）年会上，上海细胞治疗集团联合扬州大学报道了一种全新、有效且安全的基因写入系统--JL转座子系统，该 JL转座酶和太质粒的JL转座子系统具有高转座效率和低DNA细胞毒性特征，基于JL转座子系统制备的CAR-T细胞具有细胞活率高、癌变风险低、低T细胞细胞毒性以及肿瘤细胞杀伤活力强的特点。

图：高效率及高安全性JL转座系统开发策略

结语

CAR-T等免疫细胞疗法的出现，改变了以往我们对肿瘤、系统性红斑狼疮等重大疾病治疗的认知。随着更多的临床研究的开展以及药物的创新，作为一款“活的创新药物”，CAR-T细胞疗法将进一步提高其疗效和安全性，为更多、患者带来治愈的希望。

参考文献：

[1] 浙大儿院：全球领先重大突破！20名难治性红斑狼疮患儿在浙大儿院接受CAR-T治疗后，全部停用激素及所有免疫制剂!

[2] 《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》.中华内科杂志, 2020,59(03) : 172-185. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2020.03.002

[3] World-first therapy using donor cells sends autoimmune diseases into remission

https://www.nature.com/articles/d41586-024-03209-4

[4] CAR T therapy beyond cancer: the evolution of a living drug

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06243-w

[5]Arcellx to Present Clinical Data for Its Phase 1 and iMMagine-1 Studies in

Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma at the 66th ASH Annual

Meeting and Exposition and Announces Progress in iMMagine-3 Study.

[6]2024 SITC:322 ALLO-316 in patients with advanced or metastatic clear cell renal cell carcinoma (ccRCC): updated safety and efficacy from the phase 1 TRAVERSE multicenter study

[7]Ying Z, Huang XF, Xiang X, et al. A safe and potent anti-CD19 CAR T cell therapy. Nature Medicine. 2019;25(6):947–953。 [8]Cancers(Basel).2020Sep13;12(9):2612.DOI:10.3390/cancers12092612.

以上内容仅为知识科普。

重大突破！20名难治性红斑狼疮儿童患者接受CAR-T细胞治疗后，全部停用激素及所有免疫制剂

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