▎药明康德/报道
神经退行性疾病(neurodegenerative diseases) 是包括阿兹海默病(Alzheimer's disease, AD)和肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateralsclerosis, ALS)等疾病在内的导致神经元逐步死亡的慢性疾病。不同神经退行性疾病的遗传学病因、病理和临床表现都大不相同，这使寻找治疗这些疾病疗法的过程更为艰难。日前基因泰克 (Genentech) 公司发表在《Science Translational Medicine》上的最新研究发现双亮氨酸拉链激酶(dual leucine zipper kinase, DLK) 在AD与ALS小鼠模型中是调节神经元退化的通用调节因子。这一发现意味着DLK可能成为治疗一系列神经退行性疾病的新靶点。
AD是世界上最常见的神经退行性疾病，ALS又称为“渐冻人”症，是最常见的运动神经元疾病之一。虽然这两种疾病的临床症状差别很大，导致疾病的遗传原因也千差万别，但是它们都会导致神经元出现进行性退化。绝大部分AD和ALS患者呈散发性发病而且没有明确病因，这对开发治疗这些疾病的药物来说是一个重大挑战。重点研究媒介神经元对慢性压力反应的信号通路可能发现不同神经退行性疾病致病机理中的共同点，从而发掘可以改变疾病进程的通用疗法。
以往研究表明，DLK能够媒介多种神经元损伤和神经元退化。DLK对在神经元启动依靠JNK（c-Jun N-terminal kinase）信号通路的应激反应至关重要，而且它能够广泛调节损伤引起的转录变化。有研究表明抑制JNK信号通路能够在某些情况下延缓神经元退化，但是至今为止，开发出安全有效，并且能够穿越血脑屏障的JNK抑制剂仍然是一个重大挑战。而能够进入大脑的有选择性的DLK抑制剂已经被开发出来了。因此，基因泰克的研究人员在这项最新研究中试图确定抑制DLK活性能否成为延缓神经退行性疾病进展的治疗策略。
第一步，研究人员需要确定JNK信号通路在慢性神经退行性疾病中是否被激活。为此，他们收集了从ALS患者和模拟ALS的小鼠模型中获得的脊髓组织，通过检测JNK和下游靶点c-Jun的磷酸化程度，他们发现JNK信号通路在ALS患者和小鼠模型中都被异常激活。他们在从AD患者和AD小鼠模型中获得的大脑组织中重复了同样的实验并且得到了相同的结果。这些结果表明JNK信号通路确实在慢性神经退行性疾病中被激活。那么抑制DLK活性能否达到降低JNK信号通路激活水平的作用呢？
下一步，研究人员在AD和ALS小鼠模型中运用遗传学手段有选择性地在成年小鼠中敲除DLK基因，然后对神经组织中c-Jun的磷酸化程度进行了检测。运用免疫组化和免疫印迹分析，他们发现敲除DLK基因之后，c-Jun的磷酸化程度显著降低，表明DLK确实可以在不同慢性神经退行性疾病动物模型中降低由于应激反应造成的JNK信号通路的激活。
既然敲除DLK基因可以降低JNK信号通路的激活程度，那么它对神经退行性疾病的进展有什么影响？为了解答这个问题，研究人员对敲除了DLK基因的ALS小鼠中一系列与ALS相关的病理特征进行了检测。他们发现敲除DLK基因导致ALS小鼠脊髓中运动神经元的数目显著增加，而且运动神经的轴突腔面积也显著增加。这意味着敲除DLK基因起到了保护神经元健康的作用。这些小鼠的运动能力和寿命也得到了显著的改善。
在AD小鼠模型中，敲除DLK基因导致小鼠大脑中淀粉样蛋白沉积(amyloid plaque)附近的树突棘 (dendritic spines) 数目显著增加。同时这些小鼠在某些检测学习和记忆能力的行为测试中的表现也得到了改善。虽然研究表明敲除DLK基因对淀粉样蛋白的沉积和Tau蛋白变性没有影响，但是它在AD小鼠模型中可以同样起到保护神经元功能的作用。
敲除DLK基因虽然能够起到保护神经元功能的效果，但是在临床上的应用十分有限，因此研究人员进一步检测了两种结构不同的DLK抑制剂的效果。在急性视神经挤压模型 (acute optic nervecrush model) 中，DLK抑制剂能够降低损伤引起的c-Jun磷酸化程度，并且可以减少损伤引发的基因表达变化。同时DLK抑制剂显著降低了视网膜神经节细胞 (retinal ganglia cell) 因视神经受损而导致的凋亡数目。在ALS和AD小鼠模型中，DLK抑制剂能够降低c-Jun的磷酸化程度。而且DLK抑制剂在ALS小鼠模型中将神经肌肉接头(neuromuscular junction)的退化速度降低了10％。这些数据表明运用DLK抑制剂抑制DLK活性在急性和慢性神经退行性疾病中都可以起到保护神经元的作用。
“这项研究中最值得注意的结果是调控DLK这一条信号通路足以在多种神经退行性疾病模型中减缓疾病症状，”研究的作者表示。
目前，基因泰克已经开展了一项临床1期试验在ALS患者中检测一种称为GDC-0134的口服DLK抑制剂的疗效。该公司计划在9个临床试验点募集70名患者。由于DLK是一种蛋白激酶，这意味着这个新靶点有很好的成药性(druggability)，这一特性可能加快创新疗法的开发。
参考资料：
[1]New target could yield treatment forAlzheimer's, ALS and more
[2]Loss of dualleucine zipper kinase signaling is protective in animal models ofneurodegenerative disease
