死胎是指妊娠20周以后胎儿在子宫内死亡。死胎的原因复杂多样，多由胎盘及脐带因素、胎儿因素、孕妇及外界因素等单个或多个共同作用引起。死胎的预防及治疗是临床的一大难题。本期为大家分享《美国妇产科杂志》
（
American Journal of Obstetrics & Gynecology，AJOG
）
近期发表的一篇专家综述，介绍其中的一些重要观点。
编译：
徐静 主任医师
单位：镇江市妇幼保健院产科
孕妇妊娠诊断为死胎后，通常无紧急分娩的医疗情况，分娩的时间和方式应根据孕周、孕妇的倾向和临床情况而定。但多数患者出于情感原因希望尽快分娩，通常希望在接受医疗处理程序之前有一些时间来平息悲伤、处理和安排后续问题。如果有可能，分娩完整胎儿可以为围产儿尸检提供更多的信息，家庭也能够拥有完整胎儿并处理丧亲之痛。医生应提供引产的选择并给予适当的咨询和共同决策。
对于没有子宫瘢痕切口的患者，剖宫产仅用于有产科指征的孕妇。有些孕妇希望通过剖宫产来减轻分娩时的情绪压力。对于之前有剖宫产史的孕妇来说，情况要复杂一些，理想情况下应鼓励经阴道分娩。不过在这种情况下，共同决策后再次选择剖宫产也是一种常见而合理的选择。
提供情感支持和关注心理健康至关重要。所有家庭都应获得丧亲服务和心理咨询，并应密切监测抑郁症、焦虑症和创伤后应激障碍的发生。在一项关于围产儿丢失后持续心理影响的大型研究中，校正了人口统计学指标和个人风险变量后，在死胎后9个月，失去胎儿的产妇抑郁症筛查阳性的风险高出近4倍，创伤后应激障碍筛查阳性的可能高出7倍。鉴于心理健康状况的高发生率，有必要在头几周内提供心理健康或行为健康转诊，而不是等到产后6~8周进行常规随访。产妇可转诊到地方、国家和国际上的一些死胎支持团体，有机会获得照片、手印或脚印等纪念品，或者特殊的毯子或衣服。鼓励家庭随后预约，持续讨论丧亲之痛和心理健康、死胎后的评估结果以及可能的后续妊娠咨询。
评估死胎的原因
提供并鼓励对死胎进行评估并确定死胎原因非常重要，医生可能对与家属讨论死胎的后续评估有疑虑，医生可能认为已经了解到死胎的原因（例如脐带绕颈），或担忧自己有医疗责任，或对与家属进行困难的谈话而担忧。即使提供“评估方法”，一些家庭也会抵制，他们可能认为评估不会有什么不同，“不会把孩子带回来”。此外，家属也可能对此感到不适，或者对尸检或基因检测有误解，并担心费用问题。
尽管有这些问题，但如果能确定死亡病因，为死胎原因提供解释，会带来“结束”的感觉，有利于悲伤和丧亲之痛的恢复。产妇及家庭会考虑再次妊娠，想了解再次发生的可能性以及究竟如何生一个健康的宝宝。如果死因明显是偶发的，这可能会让父母安心；一旦确定了死因，可能会有降低再发风险的策略。即使未找到死因，寻找原因的过程也会给父母带来安慰和治愈。
至于确定死胎原因的方法，一个荷兰团队使用标准和宽泛的方法评估了1025例死胎，发现可核实或排除可能的死胎原因的最有价值检查，分别是胎盘组织学检查（95.7%）、胎儿尸检（72.6%）和核型分析（29.0%）。美国SCRN研究中，使用INCODE分类系统这种全面的评估方法，在512例接受全面评估的死胎中，最有用的方法是胎盘病理学检查（64.6%）、胎儿尸检（42.4%）、基因检测（11.9%）、抗磷脂抗体检测（11.1%）和胎母输血检测（6.4%）；其他的检测方法只有在不到2%的病例中有用。
胎盘、脐带和胎膜的大体和组织学检查是评估死胎的最有用检查。然而，实施的障碍是相对缺乏训练有素的围产儿病理学家，即使在资源丰富的国家也是如此。理想情况下，胎盘应使用统一的定义以标准化的方式进行处理和评估。
所有病例建议进行围产儿尸检，尸检不仅可以识别畸形，还可以识别感染（图1）、贫血、缺氧和代谢异常。事实上，在超过30%的病例中，尸检提供了有关死因的有用信息。理想的状况是临床医生先向病理团队告知相关的产科和疾病史，按要求收集进行额外分析的组织标本，围产儿病理学家使用标准技术、定义并出具报告，从而提高尸检的质量。
图1. 先天性巨细胞病毒感染。胎儿肾的苏木精-伊红染色显示巨细胞病毒包涵体。
常常有家庭拒绝尸检。在这种情况下，临床医生应与患者充分沟通确定不愿意尸检的原因。家属往往对整个程序有误解，或者因习俗或信仰而阻扰尸检。另外，在尸检之前，让家属有足够的时间看到和拥有胎儿或纪念物，在尸检前举办宗教或文化仪式。如果对完整的尸检仍有疑虑，可以提供其他选择，如部分尸检、超声或磁共振成像检查，由训练有素的病理学家进行大体检查和最小创伤的组织取样。
所有死胎病例均应进行基因检测。如果不在费用问题，染色体微阵列是死胎的一线基因检测方法。未来可以提供全外显子组或全基因组测序，但目前不是标准评估。
通过Kleihauer-Betke检测或流式细胞仪定量母体血液中的胎儿细胞来识别胎母输血。考虑到无并发症的妊娠中也可能发生少量胎母输血，因此临床和病理表现也很重要。最好在引产前完成相关检查，因为分娩可能会导致胎母输血。尽管如此，单单分娩不太可能导致大量的胎母输血，分娩后胎儿细胞在母体循环中可持续存在2~3周。因此，在分娩后不久测试仍可能会发现胎儿血细胞。
建议对抗磷脂抗体和抗磷脂综合征（APS）进行检测，对于复发性流产、胎儿生长受限（FGR）、重度子痫前期或其他胎盘功能不全的疾病，检测的阳性率更高。临床上最有用的检测是狼疮抗体、抗心磷脂抗体和抗β2糖蛋白抗体的IgG和IgM。中高幅度升高的抗心磷脂抗体（GPL）IgG或抗心磷脂抗体
（MPL）IgM（>40 MPL
或GPL，或>第99百分位值），属于阳性结果，应在12周后重复检测予以确认。不建议常规检测遗传性血栓形成倾向。
如果临床过程提示有问题，其他的几种检查可能对某些病例有用，包括间接Coombs抗体筛查、毒理学筛查或母体医疗情况的检查。例如，如果注意到患者有瘙痒，或者大于胎龄儿的糖尿病患者，则评估胆汁酸是有意义的。尽管有以前病史的提示，但对死胎感染原因的常规综合检测可能不太有用。相反，感染性病原体的检测应以临床病史、病理或超声结果为指导，评估母体或胎儿血清、特殊组织染色、细菌或病毒核酸检测（图2）。在宫颈机能不全、早产和未足月胎膜破裂（PPROM）的情况下，当怀疑子宫有问题时，下次妊娠前应进行宫腔评估。
图2. 胎盘梅毒螺旋体感染。（A）苏木精-伊红染色显示急性肉芽肿性绒毛膜炎和绒毛膜间隙炎；（B）梅毒螺旋体免疫染色突出病原体。
总之，在可能和负担得起的情况下，建议对所有死胎进行胎盘检查、尸检、基因检测、胎母输血检测和抗磷脂抗体检测是合理的。产妇进行全面的医疗、产科和基因病史检查也非常重要。根据临床情况、尸检结果以及胎盘组织检查（表1），可以指导进一步的检查。建议广泛咨询围产儿病理学家、远程审查尸检和胎盘病理报告以提高评估结果。
死胎预防需要进行危险分层，确定哪些是死胎风险最高的妊娠。不过，孕前的危险因素，如胎次、高龄和体重指数，对死胎的预测效果很差，甚至加在一起也很难解释死胎风险的差异。因此，应针对所有妊娠识别并筛查致死胎风险升高的因素。许多评估风险的策略采用超声检查或基于实验室的生物标记物。由于死胎相对不常见，因此，许多研究评估了胎盘功能不全的并发症，如子痫前期和FGR。
事实上，超声和危险分层的一个重点是孕期发现FGR。最近一项针对初产妇的大型队列研究发现，孕晚期常规超声检查将小于胎龄儿（SGA）的检出率提高了3倍。尽管常规超声检查提高了检出率，但并没有改善结局，孕中期常规超声检查评估胎儿生长的成本效益仍不确定。
针对子宫和胎儿血管的多普勒血流速度检测技术已用于筛查胎盘血流减少、功能变化，从而筛查是否有死胎的风险。研究表明，在未选择的人群中，异常的子宫动脉多普勒结果可增加死胎的风险。对确诊的FGR进行脐动脉多普勒检查有益于死胎风险的分层。异常的脐动脉结果，如舒张末期血流缺失或倒置，与不良的围产儿结局相关。然而，这些研究在正常发育胎儿中的实用性尚未得到证实。
胎盘重量，无论是单独还是相较于出生体重，均与包括死胎在内的不良围产儿结局相关。相对较低和较高的胎盘重量均是如此。因此，孕期评估胎盘大小可能是危险分层的工具。大多数胎盘体积的评估是在孕早期进行的，与随后发生的SGA呈适度相关，但在低风险人群中的实用性较差。当胎盘体积与PAPP-a等生物标记物结合使用时，预测效果会有所增强。
一些生化标记物与死胎相关，许多是在筛查非整倍体期间评估的血清分析物。妊娠相关血浆蛋白A水平低、孕早期β-人绒毛膜促性腺激素水平升高、孕中期母体血清甲胎蛋白水平不明原因升高均与死胎风险增加相关。总的来说，其阳性预测值很低，效用很小。
除用于非整倍体筛查的生物标记物外，其他生物标记物也与死胎相关，通常是与胎盘健康及功能相关的蛋白质。最有希望的是胎盘生长因子（PlGF），这是一种促进胎盘血管发育的促血管生成因子，低水平与死胎及其他不良妊娠结局相关，如子痫前期和FGR。PlGF受到可溶性fms样酪氨酸激酶
-1（sFlt-1）
的抑制，后者是一种抗血管生成因子，其水平升高与子痫前期相关。
sFlt-1:PlGF比值与PlGF同样敏感，对不良结局的预测具有更高的特异性。在一项由PlGF、可溶性膜糖蛋白和可溶性血管内皮生长因子受体-1组成的母体血浆血管生成指数研究中，孕24周至28周时指数
在死胎发生之前通常报告胎动减少，在病例对照研究中其与死胎风险增加2~4.5倍相关。然而，胎动减少的感觉很常见，在大多数情况下是无并发症的活产。在一项针对胎动减少管理方案的阶梯楔形集群随机试验中，干预策略有教育孕妇报告胎动减少，并制定包括胎儿监测、超声检查和计划分娩时间在内的评估方案，但结果未能发现孕24周以上的死胎减少
（RR=0.90，95%CI 0.75~1.07）
。
对纳入5项随机对照试验468601例妊娠病例的系统评价和荟萃分析发现，通过对胎动减少的干预，围产儿死亡率并没有降低
（RR=0.92，95%CI 0.85~1.00）
。他们还注意到，干预可轻微增加早产、引产和剖宫产的风险。可能需要更好的危险分层和干预措施，胎动减少过于非特异性，可能无法发挥很大作用。尽管如此，评估胎动是一种有吸引力的策略，有可能预防死胎，值得进一步评估。
2、预防和干预
一些公共卫生措施有可能降低死胎风险，包括戒烟、优化营养、运动和体重指数、移植单胚胎，以及优化管理糖尿病、高血压和APS等疾病。建议进行孕期检查。在许多情况下，如糖尿病、妊娠期高血压疾病和疑似FGR，孕期检查似乎可以降低死胎风险。
有学者提出，通过改善胎盘功能、减轻炎症或改善血流等一些治疗方法来降低死胎风险。研究最多的是低剂量阿司匹林，其副作用相对较低，在高质量研究中已证明有效。低剂量阿司匹林可降低与死胎相关的多种疾病风险，包括子痫前期、自发性早产、FGR和胎盘功能不全。一项大型荟萃分析指出，低剂量阿司匹林治疗后胎儿或新生儿死亡人数减少14%
（RR=0.86，95%CI 0.76~0.98）
。
最近在中低收入人群中进行的一项大型随机临床试验，初产妇在孕早期开始应用低剂量阿司匹林，与围产期死风险降低相关
（RR=0.86，95%CI 0.73~1.00，P=0.048）
。尽管最佳剂量、服用时间和目标人群存在不确定性，但低剂量阿司匹林有望作为减少死胎的治疗方法。肝素和低分子量肝素等抗凝药也用于改善胎盘功能，减少高危患者的胎盘相关不良结局。然而，除APS患者外，大多数研究表明没有益处。同样，多数有关西地那非和其他作用于一氧化氮的药物研究表明，其在改善FGR妊娠结局方面并无益处。
死胎发生之前胎动减少很常见，即使没有其他危险因素也会发生，这一直是预防的重点领域。在一项研究中，管理胎动减少时，给患者提供统一的指导，医务人员采用标准化指南，与减少死胎之间相关。相比之下，一项大型随机对照试验和一项荟萃分析显示，死胎没有减少，但引产和住院等干预措施有所增加。总的来说，没有足够的数据就胎动次数提出具体建议。尽管如此，也建议报告胎动减少的患者在确定胎儿存活后立即进行胎心监测评估；考虑对过去4周内未做超声的患者进行胎儿生长和羊水评估的超声检查。
引产是一种预防死胎的有吸引力的策略，但是对孕39周后剖宫产风险增加的担忧并未解决。一项使用美国生命统计数据的研究估计，对低风险妊娠选择性引产保守统计每年可减少883例死胎；要预防1例死胎，需要1675次引产。同样，纳入34项试验和21000多例患者，对孕37周后比较引产与期待治疗的随机试验进行系统综述（主要是低风险妊娠），发现引产与围产儿死亡风险降低相关
（RR=0.31，95%CI 0.15~0.75）
，死胎
（RR=0.30，95%CI 0.12~0.75）
和剖宫产
（RR=0.90，95%CI 0.85~0.95）
也有所减少。对合并危险因素的妊娠，有一些循证指南提出了孕39周分娩前的指征。改善危险分层可以优化关于最佳分娩时机的决策，在早期足月产和晚期早产中权衡早产和死胎的风险。
3、既往死胎的后续妊娠管理
如前所述，应管理可变化的危险因素，并在可能的情况下治疗原发疾病。在某些情况下，由于已知死胎的原因，特定的治疗或干预措施可能是有价值的，例如筛查遗传性疾病、改善糖尿病治疗和其他疾病的管理、子痫前期和自发性早产的最佳预防和管理、胎盘功能不全的筛查以及FGR的恰当管理。再次发生死胎的风险至少与孕期其他疾病的风险一样高。此外，有过死胎史的女性患其他并发症的风险增加，如子痫前期、FGR和早产。针对胎盘功能不全的情况，孕期干预可能有所帮助，但对预防其他原因导致的死胎可能用处不大。
更重要的是，超声和孕期检查可以为焦虑的家庭带来相当大的安慰。事实上，在死胎之后再次妊娠的时候，家庭的情感支持可以说比医疗管理更重要。女性可能经历焦虑、抑郁，甚至创伤后应激障碍。持续的关心、对自身情况的敏感、更频繁的孕期检查、听到胎儿的心跳、通过超声看到胎儿，以及频繁的积极反馈和支持，都会对身体和心理健康产生积极的影响。
一个特别具有挑战性的问题是分娩的时机。除了高血压疾病、FGR、母体健康状况、前置胎盘和多胎妊娠等特定情况外，一般认为孕39周是最佳分娩时机。然而，许多家庭在达到早期足月产孕周时对期待治疗感到极度焦虑。在父母非常痛苦和倾向于早期足月分娩（37周0/7~38周6/7）的情况下，以患者为中心的决策应着重权衡可能的益处与新生儿发病率增加的风险。在考虑了这些问题之后，患者可能会决定早期足月分娩。
减少死胎的策略分为两类：（1）实施已知的减少死胎的干预措施；（2）进一步研究，确定新的有效方法。
在资源丰富的条件中减少死胎是一项挑战，但许多高收入国家中死胎已大幅减少。在资源相当的国家中，死胎发生率和死胎降低率之间的巨大差异说明“可以做得更好”。使用非常保守的标准和SCRN数据，估计美国近四分之一的死胎是可以利用现有的医学知识预防的。那些强调以广泛和统一的方法减少死胎的国家取得了令人印象深刻的成果。例如，2000年至2015年间，荷兰的死胎减少了6.8%，而美国的死胎则减少了0.4%。
成功国家使用的方法包括统一的管理方案（如发现胎动减少的标准化方法、FGR筛查和孕期检查）、公众宣传活动、戒烟、改进数据收集和建立围产儿监测制度。尽管效益不确定，但采取类似的方法确实有可能降低孕产妇死亡率。
胎盘异常是死胎的主要原因，也是可以预防的死胎病因。最近的研究在胎盘和胎盘功能成像方面取得了进展，成像一直是人类胎盘项目研究的重点。使用新的基因技术来识别与正常及异常妊娠相关的新基因，可能会发现新的途径和治疗靶点。改善危险分层，特别是在妊娠后期，也是至关重要的。
人工智能可以根据新的生物标记物、遗传和超声成像等数据来促进预测和危险分层，改进临床数据之外的模型，从而在个体化水平上指导最佳分娩时机的选择。其他主要关注点还包括FGR的筛查和管理、丧亲之痛和心理健康，以及差异背后的原因。最后，解决死胎问题的公共卫生政策是复杂的，需要卫生保健系统、政府机构、公共卫生机构、患者、研究人员及资助机构之间的合作，以改善结局。
徐静，江苏省镇江市妇幼保健院产科主任医师；从事妇产科工作多年，其中产科专科临床工作十余年，近5年来一直在产房工作，对妊娠并发症、合并症、危重症的诊治经验丰富并有独特的见解，擅长各种产科手术，熟练掌握产钳术、会阴III度裂伤修补术、产科子宫切除术等；在核心期刊、统计源期刊发表文章多篇，在当地大学兼职留学生的妇产科英文教学。
