近日，诺华与PTC Therapeutics公司达成价值近30亿美元的合作，推进后者亨廷顿病候选药物PTC518研发。诺华对亨廷顿病感兴趣由来已久，包括探索SMN2 RNA剪接调节剂branaplam用于治疗该病，今年与Voyager公司达成13亿美元交易等。
但这个领域研发之路一直艰难，拜耳、武田等药企先后放弃相应项目。大药企进进出出，一些中小生物科技企业在持续发力，如今，这一领域呈现怎样的格局？
亨廷顿病是一种罕见的遗传性疾病，由于患者第四号染色体上的亨廷顿（HTT）基因发生变异，产生了变异的蛋白质，该蛋白质在细胞内逐渐聚集，形成大的分子团，在脑中积聚，影响神经细胞的功能，令大脑中的神经细胞随着时间推移而逐渐衰亡。
亨廷顿病患者的症状有：舞蹈样动作（表现为行为不受控制，会猛然跳动或抽动）、行为失调、行动和吞咽困难，以及言语含混不清等。过去的几十年，大量的临床试验启动只是为了控制该病症，然而却只有少数研究取得了细微的成功。
亨廷顿病目前尚无根治或有效延缓病程的治疗方法，现有药物主要用于缓解症状，提高患者的生活质量。
在亨廷顿病患者精神症状管理方面，主要通过抗精神病药物（如氯丙嗪、氟哌啶醇、利培酮和奥氮平）控制患者躁动、攻击性行为以及其他精神病性症状；运动症状管理方面，使用囊泡单胺转运体2抑制剂（如丁苯那嗪、氘丁苯那嗪），通过抑制突触间隙多巴胺的释放，缓解舞蹈病样异常运动。
医生会根据患者的具体症状，选择个性化药物组合，控制运动异常、精神症状或其他并发症。然而，这些药物只能暂时缓解症状，无法逆转或阻止病情的进展。
什么原因令亨廷顿病的治疗研究如此希望渺茫？生物科技公司纷纷中断临床试验的其中一个主要原因是亨廷顿病是罕见病。根据美国国立卫生研究院的报告，由于尚未进行足够的自然历史研究，人们对罕见病知之甚少。
“从历史上看，亨廷顿病治疗药物研发的其中一个挑战是，需要大型的、耗资巨大的Ⅲ期试验研究，以获取监管机构的批准。”Wave公司首席开发官Anne-Marie Li-Kwai-Cheung说道。
由于患者群体非常小，无法招募足够的患者，导致试验结果意义不大。在美国，每1万~2万人中有1人患有亨廷顿病。这种低患病率使得临床的治疗结果难以被判定是否成功。
此外，有些候选药物的效力无法胜过风险。比如，诺华停止在研药物branaplam治疗该病的研发项目，因为服药患者出现了周围神经病变的早期症状。
NeuBase Therapeutics公司为了节省成本，也放弃了其亨廷顿病的候选药物。因此2022年裁员60%。专注于研发亨廷顿病治疗的Triplet Therapeutics，在苦苦寻求投资研发其主要候选药物后依旧谢幕。
时至今日，经过几十年的试验和失败，各公司正在为其候选药物筹谋一条可以开启并完成临床的路径。今年10月，武田制药放弃了与Wave Life Sciences公司合作研发亨廷顿疗法WVE-003，此前武田已在该项目投资了2.6亿美元。
尽管两家企业已经分道扬镳，后者仍计划继续WVE-003的临床研发。WVE-003是一款等位基因选择性反义寡核苷酸（ASO）疗法，通过靶向单核苷酸多态性（SNP3），可以选择性地降低突变HTT蛋白（mHTT），同时保留健康的野生型亨廷顿蛋白（wtHTT）。
在一项Ⅰb/Ⅱa期研究中显示，WVE-003在24周后降低了46%的变异亨廷顿蛋白水平。这与尾状核萎缩速度减缓有关。Li-Kwai-Cheung指出，尾状核是亨廷顿病在大脑中表现的主要区域之一，且在尾状核萎缩和临床结果之间存在明显的相关性，或许可以基于这一特性设计一条临床开发路径，以加速审批进程。
这是Wave公司取得的新进展，此前公司已经因为临床试验结果不理想而搁置了两个项目。
实际上，这也并非第一次生物制药公司在失败后又希望复燃。罗氏与Ionis公司早在2013年就合作研发亨廷顿病ASO疗法tominersen，但在2021年独立数据检查委员会审查后，停止了该药治疗显性亨廷顿病的Ⅲ期试验。
随着后续更多数据核查，罗氏重启该药研究，如今，两家公司正在进行tominersen治疗疾病负担较轻的年轻成年患者的Ⅱ期试验。
对亨廷顿病患者来说，另一种有希望的候选药物是uniQure公司的AMT-130。这是由AAV5载体携带专门沉默HTT基因表达的微小RNA（microRNA）相关的一次性基因疗法。
今年6月，AMT-130的Ⅰ/Ⅱ期试验取得了积极的结果。在24个月时，接受AMT-130治疗的80%的患者，疾病进展都有所减缓，脑脊液（CSF）中神经丝轻链蛋白（NfL）水平下降。在神经退行性疾病比如亨廷顿病和阿尔茨海默病中，CSF和NfL是神经损坏的生物标志物。
AMT-130已被FDA授予孤儿药、快速通道和再生医学高级疗法认定。
不过，基因疗法领域并非总有好消息传来。11月，拜耳便宣布终止公司的研发重组腺相关病毒基因疗法BV-101的研发，该项目在2022年启动。
彼时，公司认为BV-101通过旨在恢复胆固醇代谢、减少突变型HTT并改善神经元功能，且不影响细胞中正常HTT蛋白的水平。
拜耳相关负责人在接受媒体采访时表示，公司定期审查在研管线，以从战略角度集中资源到最有前景的资产，仍致力于推进基因疗法领域。
此治疗领域总是历经起起落落。近来展现希望之光的是荷兰公司Prilenia。该公司在研药物pridopidine是sigma-1受体（S1R）激动剂，被FDA授予快速通道资格。
尽管根据去年的顶线数据，pridopidine没有达到主要和次要终点，但公司随后指出，该药物在接受过低剂量舞蹈症药物和抗多巴胺药物、或完全未接受过这两种药物的患者身上，显示出一定临床益处。
9月，Prilenia公司宣布欧洲药品管理局（EMA）已接受该药用于治疗亨廷顿病的上市授权申请。如果EMA对该药物的审查最终通过，这将会是亨廷顿病治疗领域中首个可能影响疾病进展指标的药物。
Prilenia公司冲刺在即，但另一深耕中枢神经系统疾病的企业Sage公司却在最近宣布了令人意外的消息：11月22日，Sage公司宣布，在研异位NMDA受体调节剂dalzanemdor治疗亨廷顿病的Ⅱ期试验未达主要终点，公司决定放弃该项目。这已经是dalzanemdor遭遇的第三次挫折，此前，该药在阿尔茨海默病和帕金森病的临床试验结果也并不理想。
尽管如此，亨廷顿病患者仍保持着谨慎乐观的情绪。毕竟EMA正在审查pridopidine，Prilenia公司预计将在2025年下半年收到审核意见。而uniQure公司的AMT-130、Wave的WVE-003和罗氏的tominersen都有了激励人心的结果，有效的治疗似乎也即将到来。
Li-Kwai-Cheung表示，历经了各种艰难险阻，如今业界才有能力在基因层面上靶向治疗这一疾病。之前的失败经验，正推动着这个领域向前进。
编辑：张洁莹
来源：《医药经济报》2024年第95期
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