临床研究九死一生，积极的结果固然令人兴奋，而失败的研究也同样具有价值，能给后来的研究者提供借鉴意义。据不完全统计， 10 月
（统计时间范围 10.1-10.24）
已有 15
项临床研究数据
不达预期
，下面将节选其中 5 项研究进行分享。
拜耳一款分子胶
终止临床
血小板减少症不良反应严重
BAY 2666605 是一种选择性强效分子胶，属于最近被命名为「velcrins」的小分子家族，可诱导磷酸二酯酶 3A
(PDE3A)
和 SLFN12 之间的复合物形成，从而导致癌细胞产生细胞毒反应。
图片来源：ACS Medicinal Chemistry Letters
10 月 22 日，拜耳公开发表了 BAY2666605 在实体瘤患者中的 I 期首次人体研究结果。数据显示，
接受治疗的 5 名患者中有 3 名出现 3-4 级血小板减少症。
由于BAY 2666605 的半衰期较长 (> 360 小时) 且体内累积导致选择了替代方案，包括负荷剂量和每日一次维持剂量。
但是由于两种方案的最高剂量都无法耐受，因此未确定最大耐受剂量。也没有观察到客观反应
。
由于血小板中 PDE3A 的表达高于肿瘤组织，而 BAY 2666605 在体外对巨核细胞
（可以生成血小板）
具有剂量依赖性抑制作用，考虑到该化合物的药代动力学特征，预计替代方案不会从机制上改善血小板减少症。
最终结论是， 尽管 BAY 2666605 对 PDE3A 酶具有较低的抑制作用，但接受治疗的患者出现了血小板减少症，阻碍了治疗窗口的实现，从而导致试验终止。
辉瑞已终止研发一款 GLP-1R 激动剂
Lotiglipron 是辉瑞研发的一种口服小分子 GLP-1 受体激动剂，用于 2 型糖尿病
（T2D）
或肥胖症患者。2023 年，由于安全性问题，
辉瑞已经宣布终止该药物的继续研发
。
10 月 16 日，该药在糖尿病和肥胖患者中的 2 期临床研究结果公开发表。数据显示，与安慰剂相比，Lotiglipron 在降低糖化血红蛋白（HbA1c）和体重方面表现出统计学上的显著变化。
在 T2D 队列中，所有剂量的 Lotiglipron 在第 16 周时都观察到 HbA1c 的降低（p < 0.0001），
其中 80 mg 剂量的最小二乘均值降低达到 -1.44%，而安慰剂组为 -0.07%
。
截图来源：
Diabetes Obes Metab
在肥胖队列中，所有剂量的 Lotiglipron 在第 20 周时都观察到体重的降低（p < 0.01），
200 mg剂量的体重降低达到-7.47%，而安慰剂组为-1.84%
。
截图来源：Diabetes Obes Metab
治疗中出现的不良事件大多与胃肠道相关，其中恶心最为常见。
此外，研究还观察到
一部分参与者的转氨酶升高
。
在 T2D 队列中，有 24 名参与者
（占比 6.6%）
和肥胖队列中有 19 名参与者
（占比 6.0%）
在使用 Lotiglipron 时观察到 ALT 和/或 AST 水平超过正常上限的 3 倍
（ULN）
，而安慰剂组在肥胖队列中有 1 名参与者
（占 比 1.6%）
出现这种情况。
因此 Lotiglipron 的临床开发被终止。
辉瑞在 GLP-1 研发道路上屡遭挫折
，2023 年 6 月，终止每日一次 Lotiglipron的临床开发；2023 年 12 月，终止其另一款口服 GLP-1 小分子激动剂 Danuglipron（一日两次）的临床开发，原因还是安全性问题；2024 年 7 月，宣布重新启用 Danuglipron，这次是每日一次剂型改良版。
目前，辉瑞在研的 GLP-1 药物只剩 2 款了
，Danuglipron 和 PF-06954522。
截图来源：Insight 数据库
强生自闭症新药未达终点
JNJ-42165279 是一种高选择性口服脂肪酸酰胺（FAA）水解酶抑制剂。10 月 14 日，强生公开发表了该药在青少年和成人自闭症谱系障碍（ASD）患者中一项
II
期研究结果。
在治疗第 85 天，与安慰剂相比，JNJ-42165279 组在 ABI-CD
（p = 0.284）
、ABI-SC
（p = 0.290）
和 ABI-RB
（p = 0.231）
的
ASD 症状上没有显示出统计学上的显著降低
。
值得注意的是，与安慰剂相比，接受 JNJ-42165279 治疗的患者在整个治疗期间 FAA 浓度增加，那些达到较高浓度的参与者在第 85 天的 SRS
（
社交反应量表
）
总得分上经历了最大的降低。
研究者得出结论，JNJ-42165279 显示出可接受的安全性，尽管没有达到主要终点，但它可能对 ASD 核心症状的某些方面具有治疗作用。
目前，
强生针对该药只有 ASD 适应症还在活跃状态，其他几个适应症早已超过 5 年没有研发动态
，该药物可能面临研发终止。
Sage 阿尔茨海默症新药未达终点
放弃该适应症后续开发
10 月 8 日，Sage Therapeutics 宣其在研的 NMDA 受体正向变构调节剂 Dalzanemdor 治疗阿尔茨海默病（
AD）
的 II 期 LIGHTWAVE 研究未达到主要终点。
结果显示，
与安慰剂组相比，Dalzanemdor 组患者的 WAIS-IV 编码测试评分变化情况无显著性差异
。Dalzanemdor 的总体耐受性良好，未观察到新的安全性信号。基于上述结果，Sage 计划放弃该药用于 AD 适应症的开发。
值得注意的是，今年 4 月份，Dalzanemdor 治疗帕金森病性痴呆的 II 期 PRECEDENT 研究也未达到主要终点，
该适应症也已被放弃开发
。
目前，Dalzanemdor 只剩下亨廷顿舞蹈病正在开展 III 期临床，公司预计在今年晚些时候公布 Dalzanemdor 治疗亨亨廷顿舞蹈病的 II 期 DIMENSION 研究结果。
