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十月,这 15 项临床结果不达预期

Insight数据库  · 公众号  · 药品  · 2024-10-24 11:46

正文

临床研究九死一生,积极的结果固然令人兴奋,而失败的研究也同样具有价值,能给后来的研究者提供借鉴意义。据不完全统计, 10 月(统计时间范围 10.1-10.24)已有 15 项临床研究数据不达预期,下面将节选其中 5 项研究进行分享。

截图来源:Insight 数据库


拜耳一款分子胶终止临床

血小板减少症不良反应严重

BAY 2666605 是一种选择性强效分子胶,属于最近被命名为「velcrins」的小分子家族,可诱导磷酸二酯酶 3A (PDE3A) 和 SLFN12 之间的复合物形成,从而导致癌细胞产生细胞毒反应。

图片来源:ACS Medicinal Chemistry Letters

10 月 22 日,拜耳公开发表了 BAY2666605 在实体瘤患者中的 I 期首次人体研究结果。数据显示,接受治疗的 5 名患者中有 3 名出现 3-4 级血小板减少症。

由于BAY 2666605 的半衰期较长 (> 360 小时) 且体内累积导致选择了替代方案,包括负荷剂量和每日一次维持剂量。但是由于两种方案的最高剂量都无法耐受,因此未确定最大耐受剂量。也没有观察到客观反应

由于血小板中 PDE3A 的表达高于肿瘤组织,而 BAY 2666605 在体外对巨核细胞(可以生成血小板)具有剂量依赖性抑制作用,考虑到该化合物的药代动力学特征,预计替代方案不会从机制上改善血小板减少症。

最终结论是, 尽管 BAY 2666605 对 PDE3A 酶具有较低的抑制作用,但接受治疗的患者出现了血小板减少症,阻碍了治疗窗口的实现,从而导致试验终止。


有效果、但存在安全问题

辉瑞已终止研发一款 GLP-1R 激动剂

Lotiglipron 是辉瑞研发的一种口服小分子 GLP-1 受体激动剂,用于 2 型糖尿病(T2D)或肥胖症患者。2023 年,由于安全性问题,辉瑞已经宣布终止该药物的继续研发

10 月 16 日,该药在糖尿病和肥胖患者中的 2 期临床研究结果公开发表。数据显示,与安慰剂相比,Lotiglipron 在降低糖化血红蛋白(HbA1c)和体重方面表现出统计学上的显著变化。

在 T2D 队列中,所有剂量的 Lotiglipron 在第 16 周时都观察到 HbA1c 的降低(p < 0.0001),其中 80 mg 剂量的最小二乘均值降低达到 -1.44%,而安慰剂组为 -0.07%

截图来源:Diabetes Obes Metab

在肥胖队列中,所有剂量的 Lotiglipron 在第 20 周时都观察到体重的降低(p < 0.01),200 mg剂量的体重降低达到-7.47%,而安慰剂组为-1.84%

截图来源:Diabetes Obes Metab

治疗中出现的不良事件大多与胃肠道相关,其中恶心最为常见。此外,研究还观察到一部分参与者的转氨酶升高在 T2D 队列中,有 24 名参与者(占比 6.6%)和肥胖队列中有 19 名参与者(占比 6.0%)在使用 Lotiglipron 时观察到 ALT 和/或 AST 水平超过正常上限的 3 倍(ULN),而安慰剂组在肥胖队列中有 1 名参与者(占 比 1.6%)出现这种情况。

因此 Lotiglipron 的临床开发被终止。

辉瑞在 GLP-1 研发道路上屡遭挫折,2023 年 6 月,终止每日一次 Lotiglipron的临床开发;2023 年 12 月,终止其另一款口服 GLP-1 小分子激动剂 Danuglipron(一日两次)的临床开发,原因还是安全性问题;2024 年 7 月,宣布重新启用 Danuglipron,这次是每日一次剂型改良版。

目前,辉瑞在研的 GLP-1 药物只剩 2 款了,Danuglipron 和 PF-06954522。

截图来源:Insight 数据库


强生自闭症新药未达终点

该药或面临终止

JNJ-42165279 是一种高选择性口服脂肪酸酰胺(FAA)水解酶抑制剂。10  月 14 日,强生公开发表了该药在青少年和成人自闭症谱系障碍(ASD)患者中一项 II 期研究结果。

在治疗第 85 天,与安慰剂相比,JNJ-42165279 组在 ABI-CD(p = 0.284)、ABI-SC(p = 0.290)和 ABI-RB(p = 0.231) ASD 症状上没有显示出统计学上的显著降低

值得注意的是,与安慰剂相比,接受 JNJ-42165279 治疗的患者在整个治疗期间 FAA 浓度增加,那些达到较高浓度的参与者在第 85 天的 SRS社交反应量表 总得分上经历了最大的降低。

研究者得出结论,JNJ-42165279 显示出可接受的安全性,尽管没有达到主要终点,但它可能对 ASD 核心症状的某些方面具有治疗作用。

目前,强生针对该药只有 ASD 适应症还在活跃状态,其他几个适应症早已超过 5 年没有研发动态,该药物可能面临研发终止。


Sage 阿尔茨海默症新药未达终点

放弃该适应症后续开发

10 月 8 日,Sage Therapeutics 宣其在研的 NMDA 受体正向变构调节剂 Dalzanemdor 治疗阿尔茨海默病(AD)的 II 期 LIGHTWAVE 研究未达到主要终点。

结果显示,与安慰剂组相比,Dalzanemdor 组患者的 WAIS-IV 编码测试评分变化情况无显著性差异。Dalzanemdor 的总体耐受性良好,未观察到新的安全性信号。基于上述结果,Sage 计划放弃该药用于 AD 适应症的开发。

值得注意的是,今年 4 月份,Dalzanemdor 治疗帕金森病性痴呆的 II 期 PRECEDENT 研究也未达到主要终点,该适应症也已被放弃开发

目前,Dalzanemdor 只剩下亨廷顿舞蹈病正在开展 III 期临床,公司预计在今年晚些时候公布 Dalzanemdor 治疗亨亨廷顿舞蹈病的 II 期 DIMENSION 研究结果。


治疗性癌症疫苗 II 期临床未达终点

此前曾公布积极结果

10 月 14 日,Transgene 公布了其治疗性癌症疫苗 Tipapkinogen sovacivec(TG4001)最新的 II 期临床研究结果,与 PD-L1 抑制剂阿维鲁单抗(Avelumab)联用治疗 HPV16 阳性宫颈和肛门生殖器肿瘤未达到主要终点(改善无进展生存期)

TG4001 是一种针对 HPV E6 和 E7 抗原的病毒载体疫苗,经过改造可表达 HPV16 抗原 (E6 和 E7) 和佐剂 (IL-2),其中 IL-2  可以进一步刺激免疫系统增强感染清除能力。

在 2020 年7月公布的 Ib / II期结果显示,TG4001 在整个研究人群(34 名可评估的口咽癌、肛门癌、宫颈癌或其他 HPV16 阳性肿瘤患者)中都观察到了临床活性。联合组中有 50% 以上的患者,连续 12 周疾病未进展,而当前标准治疗方案中,预计的 mPFS 只有 8 周。

虽然最新的II 期研究结果未达主要终点,但是该药或许还有转机

Transgene 表示,在预先计划的亚组分析显示,含有 TG4001 的方案在宫颈癌患者中具有积极的疗效趋势,需要通过其他分析(包括 PD-L1 表达状态)进一步确认,然后决定 TG4001 的最佳发展方向。值得注意的是,该研究中,宫颈癌患者约占入组患者的一半。

除了上述研究,十月还有一些其它药物的临床研究也不达预期,限于篇幅,此处不再一一介绍。欲了解更多临床研究的最新信息,请点击阅读原文前往 Insight 数据库「临床试验结果」块查看。

参考资料:

1.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39437010/

2.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39415344/

3.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39414987/


封面来源:站酷海洛 Plus

免责声明:本文仅作信息分享,不代表 Insight 立场和观点,也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求,请咨询和联系正规医疗机构。


编辑:vvy

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