南开大学汪清民课题组Green Chem.：电化学N-烷氧羰基吡咯烷的直接α-酰胺化及吡唑化反应

CBG资讯 · 公众号 · · 2024-06-04 08:52

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α-酰胺基酰胺类结构存在于多种天然产物、药物与精细化学品中，而烷基酰胺的α-酰胺化，是构建此类结构的一种直接方法。近年来，有多种烷基酰胺的α-酰胺化反应被报道，但这些反应往往依赖需要从相应前体合成的酰胺化试剂，其拥有较大的离去基团，在原子经济性上不利。

继2023年初发现磺酰胺、酰胺的α-四氢呋喃化反应（ Green Chem. , 2023 , 25 , 1970-1974）之后， 南开大学汪清民课题组 发现了一种电化学 N -烷氧羰基吡咯烷的直接α-酰胺化及吡唑化反应以解决上述问题。该反应直接使用市面有售的酰胺与吡唑分别作为酰胺化、吡唑化试剂，具有高度的原子经济性。该反应适用于多种不同取代基的 N -烷氧羰基吡咯烷、酰胺和吡唑，反应条件温和，无需催化剂和化学氧化剂参与。

（图片来源： Green Chem. ）

选择N-Boc-吡咯烷（ 1a ），4-甲基苯甲酰胺（ 2a ）为模板底物，亚磷酸为添加剂，四丁基四氟硼酸铵为电解质，丙酮为溶剂，以石墨电极在10 mA电流下电解2.5 h后，可以90%的高收率得到α-交叉偶联产物（ 3a ）。

（图片来源： Green Chem. ）

该反应适用于多种不同吸电子、给电子基团取代的脂肪及芳香酰胺 2 ，包括稠环和杂环酰胺（ 2o – 2r ），并以31–95%的产率得到相应的α-酰胺化偶联产物 3 。该反应同时也适用于数种氨基甲酸酯（ 2ad – 2af ）以及1,1-二甲基脲（ 2ag ）。

（图片来源： Green Chem. ）

令人欣慰的是，作者发现该反应亦适用于不同取代基的吡唑 4 ，并以42–96%的产率获得相应的α-吡唑化产物 5 。除此之外，1,2,4-三氮唑（ 3o ）也适用于该反应。

（图片来源： Green Chem. ）

作者随后发现，该反应适用于多种不同的α-烷氧羰基吡咯烷以及α-芳氧羰基吡咯烷 1 ，并以61–92%的产率得到相应产物 6 。

（图片来源： Green Chem. ）

接下来，为了验证反应机理，作者采用TEMPO（2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物）或1,1-二苯乙烯作为自由基捕获剂加入模板反应体系中。反应均被显著抑制，证明该反应经由自由基中间体的机理。

作者在反应体系中加入正丁醇作为竞争性的亲核试剂，发现α-酰胺化产物 3a 仍然可以39%的产率产生，而α-烷氧基化产物 7 仅痕量产生。因此，该反应不太可能经由亲核进攻的机理。

（图片来源： Green Chem. ）

为了进一步探索反应机理，作者测量了 1a 与 2a 的循环伏安曲线。 1a 有电位在2.06 V左右的氧化峰，而 2a 的氧化峰较弱，电位在约2.1 V左右。当 1a 与 2a 混合后，新的氧化峰出现在1.99 V的电位，低于 1a 与 2a 各自的氧化峰。作者推断，该反应涉及到 1a 与 2a 两种底物的协同电氧化过程。

（图片来源： Green Chem. ）

为了进一步支撑 1a 与 2a 协同电氧化的机理，作者使用N-Ms-吡咯烷（ 8 ）替代 1a ，或使用甲基磺酰胺（ 9 ）替代 2a 。当 1a 或 2a 单独被替代时，相应产物仅能以痕量检测到；但当 8 与 9 同时替代 1a 与 2a 时，该反应可以61%产率获得相应偶联产物 10 。循环伏安实验显示， 8 的氧化峰电位在约2.54 V，明显高于 1a 与 2a ，协同电氧化难以发生。加入 9 后，新的氧化峰电位降至2.37 V。

（图片来源： Green Chem. ）

根据上述的实验结果，作者推测该反应经由以下机理： 1 在阳极上氧化生成自由基正离子 A ，脱质子后生成自由基中间体 A’ 。与此同时， 2 在阳极上氧化生成自由基正离子 B 。 A’ 与 B 发生偶联以及脱质子过程，生成产物 3 。

（图片来源： Green Chem. ）

南开大学汪清民课题组Green Chem.：电化学N-烷氧羰基吡咯烷的直接α-酰胺化及吡唑化反应

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