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JCB丨艾庆辉团队揭示Tip60介导Rheb乙酰化，引发胰岛素抵抗的机制

BioArt · 公众号 · 生物 · 2024-11-03 09:21

正文

饮食方式会影响机体的代谢稳态，并且与多种代谢性疾病的发生发展密切相关。先前的研究表明长期摄食高脂饮食（High-fat diet, HFD）会导致胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良，进而诱导Ⅱ型糖尿病（Type 2 diabetes, T2D）的发生。然而，并不是所有类型的脂肪酸都易诱发胰岛素抵抗。近期的一项研究表明，用富含饱和脂肪酸（Saturated fatty acid，SFA）的饮食替代富含单不饱和脂肪酸（Monounsaturated fatty acid，MUFA）的饮食会降低健康人群的胰岛素敏感性。同样，另一项研究也发现膳食富含棕榈酸（Palmitic acid，PA，SFA的一种）的饮食比膳食富含油酸（Oleic acid，OA，MUFA的一种）的饮食更容易引起人源骨骼肌产生胰岛素抵抗。因此，不同饱和度的脂肪酸对机体胰岛素敏感性和胰岛素信号通路的影响存在差异，然而造成这种差异的精细机制还尚不完全清楚。

近日，中国海洋大学水产学院艾庆辉团队在Journal of Cell Biology上在线发表了题为Tip60-mediated Rheb acetylation links palmitic acid with mTORC1 activation and insulin resistance的研究论文。该研究使用大黄鱼作为动物模型，揭示了PA通过线粒体脂肪酸氧化依赖的方式上调Tip60介导的Rheb乙酰化，诱导mTORC1异常激活，进而引发胰岛素抵抗的分子机制，为进一步理解脂肪酸与胰岛素敏感性的复杂关系提供了新的见解。

作者首先分别使用富含PA、OA和亚油酸（Linoleic acid，LA）的饮食饲喂大黄鱼10周，发现PA饮食会降低大黄鱼的葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性，并抑制胰岛素信号通路。而OA和LA饮食则对大黄鱼葡萄糖耐受性和胰岛素信号通路的影响较小。与在体结果相似，分别用PA、OA和LA孵育大黄鱼肌细胞和小鼠C2C12肌管细胞，发现PA可以减少细胞对葡萄糖的摄取，并抑制细胞内的胰岛素信号通路，而OA和LA则不能减少细胞对葡萄糖的摄取和抑制胰岛素信号通路。为进一步分析PA诱导胰岛素抵抗的机制，作者对胰岛素通路的下游蛋白进行了检测，发现PA可以诱导mTORC1通路的异常激活，而抑制mTORC1则能够缓解PA诱导的胰岛素抵抗，表明PA诱导的胰岛素抵抗与mTORC1相关。

进一步，作者通过代谢组学和代谢流分析发现PA可以通过脂肪酸氧化途径产生大量的乙酰辅酶A，而抑制脂肪酸氧化途径或抑制ACLY均会缓解PA诱导的mTORC1异常激活和胰岛素抵抗。相反，在脂肪酸氧化被抑制后进一步通过外源添加乙酸钠来回补乙酰辅酶A则会再次加剧PA诱导的mTORC1激活和胰岛素抵抗。因此，上述实验表明PA诱导的mTORC1激活和胰岛素抵抗是依赖于线粒体脂肪酸氧化产生的乙酰辅酶A。接着，作者又发现PA通过线粒体脂肪酸氧化产生的乙酰辅酶A会进一步增强Tip60介导的Rheb乙酰化，从而通过促进Rheb和FKBPs之间的相互作用诱导mTORC1激活和胰岛素抵抗。而抑制Tip60同样能够缓解PA诱导的mTORC1激活和胰岛素抵抗。

最后，作者进一步分析了mTORC1激活诱导胰岛素抵抗的机制，发现与之前的研究类似，mTORC1可以通过改变IRS1磷酸化状态抑制胰岛素通路。同时，作者还发现mTORC1除了会影响IRS1磷酸化状态外，还可以抑制IRS1的转录，并且这种调控作用是由mTORC1下游靶转录因子TFEB介导的。

综上所述，该研究发现PA可以通过线粒体脂肪酸氧化依赖的方式上调Tip60介导的Rheb乙酰化，从而诱导Rheb和FKBPs之间的相互作用，促进mTORC1的异常激活。而mTORC1异常激活后会一方面通过调控IRS1的磷酸化抑制胰岛素通路，另一方面还会通过抑制TFEB介导的IRS1转录，诱发胰岛素抵抗。该研究从乙酰化修饰的角度揭示了PA诱发胰岛素抵抗的新机制，同时发现了Tip60在调节mTORC1通路和胰岛素敏感性中的新作用，将为改善胰岛素敏感性提供潜在的靶点。

中国海洋大学水产学院赵增琦博士后为该论文的第一作者，中国海洋大学水产学院艾庆辉教授为该论文的通讯作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1083/jcb.202309090

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