乳酸作为糖酵解途径的一种关键代谢物，早前常被看作细胞无氧呼吸的代谢废物。近年来研究表明，乳酸可作为能源物质、信号分子、糖异生底物等在细胞代谢中发挥重要作用。此外，乳酸还具备一项重要功能，即它能进一步转化为乳酰辅酶 A（Lactyl-CoA），并作为蛋白质乳酸化过程中的乳酰供体，参与细胞信号传导。然而，哺乳动物中的乳酰辅酶 A 合成酶尚未被发现，且细胞中乳酰辅酶 A 的含量远低于其他酰基辅酶 A。在众多酰基辅酶 A 存在的情况下，乳酰辅酶 A 的合成及其参与蛋白质赖氨酸乳酸化修饰的机制仍不明确。在肿瘤细胞中，致癌信号如何调控组蛋白乳酸化及其下游相关基因转录，仍是亟待探索的领域。
2024 年 11 月 18 日，浙江大学转化医学研究院、浙江大学医学院附属第一医院、国家基础科学中心及浙江大学基础交叉研究院的吕志民教授团队与 Rice University 陶一之团队合作，在
Cell Metabolism
期刊上发表了题为
「ACSS2 acts as a lactyl-CoA synthetase and couples KAT2A to function as a lactyltransferase for histone lactylation and tumor immune evasion」
的研究论文。该研究首次发现了哺乳动物细胞中的乳酰辅酶 A 合成酶-ACSS2，能够将 LDHA 产生的乳酸直接转化为乳酰辅酶 A。当表皮生长因子（EGF）激活 EGFR 通路时，ERK 磷酸化介导的 ACSS
2 核转位促进了 LDHA/ACSS2/KAT2A 复合物的形成，该复合物作为乳酰转移酶，促进了组蛋白乳酸化、基因表达、肿瘤生长和免疫逃逸。
EGFR 的激活驱动 KAT2A 与基因启动子区域结合，并诱导肿瘤细胞中组蛋白 H3 的乳酸化。KAT2A
与乳酰辅酶 A 的晶体结构（分辨率为 2.37 Å，PDB: 8E6O）揭示了乳酰辅酶 A 位于 KAT2A 底物结合口袋内，乳酸基团指向由 Loop 3 和 Loop 2 构成的腔体末端，其中 KAT2A R533 位点与乳酸基团的-OH 基团形成氢键。定点突变实验表明，KAT2A R533 位点在乳酰辅酶 A 对乙酰辅酶 A 的选择性结合中起着关键作用。KAT2A 作为乳酰转移酶，能将乳酰基团转移到组蛋白 H3 的 K14 和 K18 位点，且修饰频率最高的区域位于基因的转录起始位点附近。此外，ACSS2 在 S267 位点被 ERK 磷酸化后会转移到细胞核内，与 KAT2A 形成复合物。ACSS2 作为乳酰辅酶 A 合成酶，结合乳酸并将其与 CoA 转化为乳酰辅酶 A。在基因启动子区域，ACSS2 所生成的乳酰辅酶 A 有效弥补了细胞核内乳酰辅酶 A 的不足，使 KAT2A 能够在如 Wnt 和 NF-κB 信号通路的关键基因启动子区域对组蛋白 H3 的 K14 和 K18 进行乳酸化修饰。ACSS2/KAT2A 介导的组蛋白乳酸化及其对 CTNNB1、WNT2、NFKB2 和 CD274 等基因的表达促进了胶质瘤细胞的增殖、免疫逃逸和脑肿瘤的生长。重要的是，在 EGF 刺激下，LDHA 与 ACSS2 和 KAT2A 形成复合物。这一发现表明，LDHA 在细胞核内产生的乳酸能够被 ACSS2 直接转化为乳酰辅酶 A，进而被 KAT2A 用于介导组蛋白的乳酸化。这也说明当 KAT2A 与不同的复合物结合时，不仅能够催化组蛋白的乙酰化和琥珀酰化等修饰，还能发挥组蛋白乳酸化转移酶的功能。
综上所述，ACSS2 是一种新型乳酰辅酶 A 合成酶，它与 LDHA/KAT2A 协同作用，作为组蛋白乳酰转移酶，调控肿瘤进展关键基因的表达。这些发现强调了 ACSS2 和 KAT2A 在细胞活动中的多功能性，以及 ACSS2-KAT2A 在表观遗传调控中的新功能。这一研究不仅深化了对肿瘤细胞糖代谢机制的理解，还为开发新的抗癌治疗策略提供了潜在的代谢标记物和分子靶点，对靶向肿瘤乳酸化修饰的抗癌药物研发具有重要的指导意义。
原文链接：
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00411-X
审核：
朱容萱
图片来源：
Cell Metabolism、
图虫创意
如需代发文章宣传、新闻稿、招聘等；或有生物学相关专业背景，有意愿应聘兼职作者的老师，请后台回复【学术】添加小编
转载须知
【非原创文章】「丁香学术」特邀稿件，作者授权发布。本内容著作权归作者所有， 欢迎个人转发分享。未经授权禁止转载，违者必究！
我们长期为科研用户提供前沿资讯、实验方法、选品推荐等服务，并且组建了 70 多个不同领域的专业交流群，覆盖
神经科学、肿瘤免疫、基因编辑、外泌体、类器官
等领域，定期分享实验干货、文献解读等活动。
