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桥周刊 | 血肌酐测定的影响因素、长效药是否缩短给药间隔的建议、儿童退热药交替使用

临床药师网  · 公众号  · 药品  · 2019-06-27 08:30

正文

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是来自中美临药群海量内容的真实再现,收集总结1群和2群的临床药学相关话题。因篇幅所限,对回贴做了适当精简及重新排序,已经过发言者授权同意实名发表。主要包括 【本周精选】 【药学充电站】 【看我想看】三 个栏目。本文为群内上周(4/13-4/27)的讨论总结。


在这里,您可以看到中美临床药师 最关心 最前沿的问题 ,您可以了解 最新的用药经验 ,你可以从其他一线工作临床药师那里学习实践知识。


本周精选

1.血肌酐测定的影响因素

潘坤明


请问各位老师:有些药物会影响血肌酐的测定(如羟苯磺酸钙降低血肌酐,酶法)这类的药物还有哪些吗?

药物对实验检查结果的影响,也是药师在临床团队发挥作用的一个亮点。

蔡映云


潘坤明


请问方便分享一下总结吗?查了一下uptodate,有文献支持的一些主要是。可以导致血肌酐假性升高的药物:●抗生素甲氧苄啶●抗心律失常药物决奈达隆●H2阻断剂,西咪替丁●可比司他。血清检测的干扰因素:血清肌酐最常用碱性苦味酸法测定,其他可产生相似影响的药物是头孢西丁和氟胞嘧啶;抗真菌药物氟胞嘧啶可干扰Ektachem测定法,可使肌酐测定值升高达60%之多。

同一个指标,用不同检测方法,则药物引起的影响不同。同一药物,不同辅料,其对化验指标的影响也不同。

蔡映云


陈璋璋


氟胞嘧啶我们用不少,没发现升高达60%之多的。还是要看看文献是什么时候的。

我们医院急诊用的是苦味酸法,其它如住院用的是酶法。甲氧苄啶和西米替丁是90年代的老文献…

潘坤明


陈璋璋


比如哌拉西林他唑巴坦对GM试验的干扰,现在认为原研产品对GM的影响基本没有了。因为制剂改进了,还有GM检测方法也不一样了。

制剂因素的影响很大的…实践不能只靠查文献啊。

老东辉

yanyan


Scr升高具体数字我觉得不用太过强调,制剂和实验测试方法等影响因素可以了解下,但临床意义有限,毕竟医院里的病人很多病情复杂,很多因素可能造成肾衰。就算实验有数据,到了每个病人身上也可能有差异。是否药物引起假性升高,检测BUN更有临床意义。个人觉得,不用在源头(产生因素上)花太多时间,毕竟制剂和检测方法不是我们可控制的。

1.怀疑药物引起假性化验异常,换一种检测方法就可能阴性了。如口服铁剂引起化学法测定的粪便隐血阳性,换用免疫法测定就转为阴性了。

2.怀疑某个药的辅料引起化验异常,药又不能停,试着换不同辅料的。

3.BUN反映肾小球功能的敏感性和特异性不如Scr。

蔡映云


Siyun


也有减少scr的释放,但属于假升高,实际肾功能没有影响,象艾滋病的药:raltegravir, elvitegravir or dolutegravir.

我的意思是药物引起Scr假升高的时候,BUN不一定会同时升高。虽然BUN敏感性和特异性不如Scr, 但我们通常是同时检测Scr/BUN, 这是原因之一。

yanyan


蔡映云


如果BUN与Scr结果不一致,当然有许多原因。其中一个原因是药源性。

点评:

魏丽娜 — 青岛大学附属医院,肾内科临床药师

肌酐主要来源于骨骼肌中肌酸的代谢和膳食中肉类的摄入,进入血液循环后,能经肾小球中自由滤过,且不被代谢或重吸收,是估算肾功能稳定个体的肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)的理想指标。一般来说,血清肌酐浓度(serum creatinine concentration, SCr)升高通常反映了GFR的下降。但有些情况下,SCr可独立于GFR急剧升高,而不反映肾功能的改变,这些情况包括:肌酐分泌减少,血清化验受干扰和肌酐生成增多。

①对肌酐分泌的影响:正常人约15%的尿肌酐由近端肾小管的有机阳离子分泌泵分泌,该泵可被其他有机阳离子抑制,导致SCr可逆性升高约0.4-0.5mg/dL(35-44μmol/L),但对患者GFR无影响。可抑制该泵的药物包括抗生素甲氧苄啶[1]、抗心律失常药物决奈达隆[2]、H2阻断剂西咪替丁[3]、CYP3A4酶抑制剂可比司他[4]等。

②对血清检测结果的影响:碱性苦味酸法是血清肌酐测定最常用的方法,糖尿病酮症酸中毒者的乙酰乙酸盐可使SCr可升高0.5-2mg/dL或更多[5],使用头孢西丁[6]和氟胞嘧啶[7]也可使该方法测得的血肌酐结果偏高;相比较而言,使用肌酐亚氨水解酶的Ektachem法和使用肌酸酐酶、肌酸酶和肌氨酸氧化酶的肌酐PAP法,其抗干扰性优于碱性苦味酸法,但抗真菌药物氟胞嘧啶可干扰Ektachem测定法,可使肌酐测定值升高达60%之多[8]。羟苯磺酸钙也可影响肌氨酸氧化酶(sarcosine oxidase enzymatic ,SOE)检测法,可使Scr降低了4.4%~36.3%[9]。

③肌酐生成增加:进食大量熟肉后可升高0.5-1mg/dL之多,横纹肌溶解时血清肌酐浓度升高更快(每日升高多达2.5mg/dL),另外服用肌酸补充剂[10]也可使肌酐来源增加,导致Scr升高。

药物对血肌酐检测的影响在说明书中较少提及,临床药师在遇到不好解释的血肌酐异常增高时,应将药物影响纳入考虑因素,但无需过分关注。SCr仅作为反映患者肾脏功能的一个指标,诸多因素例如:实验仪器设备的校正、设定的正常值参考范围、以及疾病、食物和药物等,都可以造成SCr检测结果的偏差。临床药师在判断患者肾功能时,应结合患者血肌酐的动态监测结果、尿常规、肾脏B超、病史以及其它反映急慢性肾损伤等指标,综合分析患者病情,准确评估患者的肾脏功能,从而做好患者的药学监护。


References:

[1] Berg KJ, Gjellestad A, Nordby G, et al. Renal effects of trimethoprim in ciclosporin- and azathioprine-treated kidney-allografted patients. Nephron 1989; 53:218.

[2] Duncker D, Oswald H, Gardiwal A, et al. Stable cystatin C serum levels confirm normal renal function in patients with dronedarone-associated increase in serum creatinine. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2013; 18:109.

[3] Hilbrands LB, Artz MA, Wetzels JF, Koene RA. Cimetidine improves the reliability of creatinine as a marker of glomerular filtration. Kidney Int 1991; 40:1171.

[4] German P, Liu HC, Szwarcberg J, et al. Effect of cobicistat on glomerular filtration rate in subjects with normal and impaired renal function. J Acquir Immune Defic Syndr 2012; 61:32.

Molitch ME, Rodman E, Hirsch CA, Dubinsky E. Spurious serum creatinine elevations in ketoacidosis. Ann Intern Med 1980; 93:280.

[5] Molitch ME, Rodman E, Hirsch CA, Dubinsky E. Spurious serum creatinine elevations in ketoacidosis. Ann Intern Med 1980; 93:280.

[6] Saah AJ, Koch TR, Drusano GL. Cefoxitin falsely elevates creatinine levels. JAMA 1982; 247:205.

[7] Mitchell EK. Flucytosine and false elevation of serum creatinine level. Ann Intern Med 1984; 101:278.

[8] Noble MA, Harper B, Grant AG, Bernstein M. Rapid determination of 5-fluorocytosine levels in blood. J Clin Microbiol 1984; 20:996.

[9] Guo X, Hou L, et al.Strong Negative Interference by Calcium Dobesilate in Sarcosine Oxidase Assays for Serum Creatinine Involving the Trinder Reaction. Medicine (Baltimore). 2015 Jun;94(23):e905. doi: 10.1097/MD.0000000000000905.

[10] Gualano B, de Salles Painelli V, Roschel H, et al. Creatine supplementation does not impair kidney function in type 2 diabetic patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trial. Eur J Appl Physiol 2011; 111:749.

2. 长效药是否缩短给药间隔的建议

王天祺


请教一下各位老师,来氟米特片leflunomide在类风湿性关节炎RA的维持剂量用法是10mg~20mg qd用的,风湿科教授让10mg bid用?

可以的

yanyan


王天祺


51岁女性患者,肝肾功能正常,联用药也只有甲泼尼龙methylprednisolone 8mg qd,感觉没有特别的需要修改常用用法的理由。

相当于20mg qd。医生有反馈过吗

依水佛兰


yanyan


我不会去争太厉害,either 20 mg daily or 10 mg BID is fine

因为是外院风湿科教授的医嘱,所以暂时无法联系上。

王天祺


依水佛兰


据我所知,有医生反馈晨起症状明显的,夜间加一次药,可以改善。甚至激素用量大的,会分一个小剂量在夜间用。

来氟米特半衰期长,两次还是一次对药效的影响并不大吧,之所以Qd用考虑是因为使用方便性吧。但临床分开用会不会有时可能是考虑不良反应的耐受问题?

黄秋菊


Cycling enthusiast(Dr.zhou)


这个问题比较复杂。要综合多个因素。病人用药依从性,副作用反馈情况等等。bid给药与qd给药的依从性以及bid用药漏服一次对稳态血药浓度的影响小于qd。氨氯地平10mg qd时病人血管扩张脸红,改为5mg bid消失。

氨氯地平,硝苯地平缓释片等常规qd的药品,bid用药的话。前置审核时认为合理?

赵成龙


Cycling enthusiast(Dr.zhou)


要看情况。医生假如基于病人情况而脑子转过的就合理。

降压药挺常见once daily 的bid 使用,常见的是lisinopril, 包括缓蚀剂metoprolol succinate. 原因我问过医生,医生说分成bid使用对血压控制更平稳。当然cardiologist 就更可能天马行空些,有时候carvedilol 要用成TID in heart failure patients for HR control. 只要每天总剂量在合理范围内,保存检测,一次分几次用一般都是合理的。特别是像time dependent beta lactam abtibiotics, 分多次给药保存血药浓度更长时间above MIC,是有更好临床疗效的。相反,有些需要多次给药,给改成1次给药要小心。比如sildenafil TID for pulmonary arterial hypertension. 如果改成了once a day, 就属于用药错误。

yanyan


黄秋菊


注意到这问题,sildenafil我们一个肺间质纤维化老年患者一直25 mg,QD用的。药片规格是100 mg,每次1/4。

QD? Once daily?

yanyan


黄秋菊


是的,同时用着地高辛,还有降压药,血压心率都有点偏低。

QD是错的, 血压心率可以其他方法调,但不是把sildenafil 降到QD的原因。

yanyan


黄秋菊


嗯,治疗方案是在其他医院初次确诊定的,已经服药3月,今天跟医生沟通了这个问题,建议患者购买小规格的药品,分tid使用。但是还有个问题,不知道患者目前的最佳剂量应该选多少?每剂可以是5~20mg 的范围

点评:

钱文璟 — 深圳市第二人民医院

首先,给药方案的制定包括给药途径、给药剂型/剂量、给药频次、间隔、持续给药时间等,是根据疾病治疗的需要,充分考查药品在人体内药动学及药效学效应,以及疾病的性质等综合效应来决定的。

药效学方面,药物发挥效应不一定只受药物暴露量、作用时间和药物浓度高低的影响,还取决于药物发挥药效的方式。比如,奥美拉唑,血浆半衰期40min,但与受体结合使质子泵失活(质子泵蛋白在小鼠中半衰期为54小时,人类也差不多,每天会有20%新质子泵蛋白产生),所以发挥效应的时间长,停药后胃酸恢复缓慢,每日用药1次即可 [1]。

结合药动学,半衰期长短是决定给药间隔的重要因素之一 [2],但不是唯一因素。以一室模型为例,其他变量恒定的情况下,等量的的药物,对比每天一次给药和两次给药,药物的峰浓度更高,谷浓度更低,药物浓度曲线波动较大,更容易超出治疗窗导致药物失效或者引起毒副作用。临床上常有利用增加给药频次来确保治疗效果(如青霉素类)或增加药品耐受性(如口服胺碘酮使用前期)。半衰期长于12-24h的药物常常只需要一天一次的剂量。

来氟米特为前体药物,口服后快速转变为活性产物M1,通过干扰嘧啶代谢来抑制免疫细胞增殖。口服后1~4 h  血药浓度达峰值,蛋白结合高,又存在肝肠循环,平均消除半衰期长达15-18 d。常见副作用为腹泻、瘙痒、可逆性肝脏酶(ALT和AST)升高、脱发、皮疹等。对于维持期20mg一日一次不耐受者一般推荐10mg一日一次或者停药观察以减少副作用 [3] 。虽然理论上BID给药可能可以降低副作用发生率,但是目前国内外没有明确实验证据证实10mg BID比20mg QD在临床上有更好的疗效和安全性,所以不推荐来氟米特BID给药。

总的来说,通过完备的临床试验确定给药剂量、频次,考察药物治疗的疗效和患者可耐受性,形成说明书用药方式,一般不应随意改变。但是在临床中,如果确有需要确保疗效或降低毒副作用,可以在与医生和患者充分沟通后根据实际情况进行尝试。


References:

1. Shin, J. M., & Kim, N. (2013). Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of the Proton Pump Inhibitors. Journal of Neurogastroenterology and Motility, 19(1), 25–35. doi:10.5056/jnm.2013.19.1.25

2. 原著:Malcom Rowland, Thomas N. Tozer. 陈东生,黄璞,主译. 临床药代动力学与药效动力学.第4版. 北京:人民卫生出版社,2012,9

3. Leflunomide. Lexi-drugs. Lexicomp. Wolters Kluwer Health, Inc. Riverwoods, IL. Available at: http://online.lexi.com. Accessed June  22, 2019

3.儿童退热药交替使用

佳佳


昨天处方点评遇到一张儿童诊断急性扁桃体炎用地塞米松2mg qd ivgtt。针对这个处方,医生说他们在临床上,如果患儿在使用了退热药后,仍然体温高达40℃以上,就会有用激素退热。请教一下各位老师,遇到医生说的这种高热不退的情况,我们药师可以给予什么建议?

我们门诊,急性扁桃体炎很少用静脉激素,有时会给予雾化激素。其余对症治疗即可!


佳佳


抗菌药用上,单药退热药用上的情况下,还是高热,医生就会上激素,我问了一些儿童医院的老师,他们遇到这种情况,临床上激素,他们是认可的,只是不推荐用地米。另外,想听听老师们对两种退热药交替使用是什么观点。

在急诊室里高剂量acetaminophen 和ibuprofen 交替使用还不能退烧那就严重了,需要认真检查原因。没有见到过医生用激素降烧的;高剂量acetaminophen 有时候会用到25 mg/kg;在医院里交叉用没问题。一些科普文不建议交叉用是怕家长搞混。其实儿童代谢acetaminophen 比成人好。

yanyan


佳佳


2016中国0-5岁儿童病因不明急性发热诊断和处理若干问题循证指南。

对乙酰氨基酚和nsaid可以联用,所以交叉使用也没有问题。

周权


佳佳


以前是说可以交替使用,但是现在又有很多观点不支持两种退热药交替使用。

因为不这样交替用,没有招了(绝大多数单用即可,除了物理降温)

周权


佳佳


能说下你们临床退热药交替使用的方案吗?

你发的指南里说交替使用比单用显著降低体温,但不能改善舒适度?低温降下来了不能改变舒适度?儿童舒适度怎么测量的?指南里的语句问题很多呀,后面的引用的文献解释也没阐明这个推荐。。。

yanyan


佳佳


这个解读版里又是推荐交替使用的。

非专业人士不建议交替使用。

Alex


佳佳


我也有同样的疑惑,降温不就是改善患儿舒适度吗?既然交替使用体温能降下来,为什么不用?部分观点考虑到交替使用布洛芬和对乙酰氨基酚交替使用有可能增强肝肾毒性,尤其对于脱水的儿童。这种情况下,针对门诊患儿,怎么做肝肾功能监护?

如果交替使用可以隔多长时间给一次呢

整合素







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