近来，白血病领域屡有突破：前不久，Syndax公司Revuforj获得美国FDA批准，成为首款和唯一一款该机构批准的用于治疗KMT2A易位的复发或难治性急性白血病的Menin蛋白抑制剂；亚盛医药近日披露第三代BCR-ABL抑制剂奥雷巴替尼针对经深度治疗的慢性期慢性髓细胞白血病（CP-CML）美国Ib期临床研究1.5年随访的积极数据，且可克服患者对ponatinib和asciminib（STAMP抑制剂）的耐药/不耐受，同时具有良好的耐受性；诺华白血病创新药物Scemblix获FDA加速批准，进军一线治疗。
根据Prophecy Market Insights提供的数据，全球白血病治疗药物的市场规模有望从2024年的157亿美元增加到2034年的461亿美元，在未来的十年时间里，这一市场的复合年增长率（CAGR）将达到11.40%。
Revuforj的开发商Syndax Pharmaceuticals公司成立已有19年。目前，该公司员工人数有近200人。前不久，Syndax公司公布了该药用于伴有NPM1突变的急性髓系白血病（AML）的试验数据，但结果让广大投资者失望。好在，FDA最终批准将该药用于另一白血病适应症，且比目标日期提前了6周。
今年8月，Syndax公司及其商业合作伙伴Incyte公司开发的 CSF-1R抑制剂Niktimvo（axatilimab）获准用来治疗既往至少接受过两次系统性治疗而遭遇失败的慢性移植物抗宿主病（cGVHD）患者。也就是说，Syndax公司在一年内有两款药物获得FDA批准，均为同类首创药物。
不过，随着Syndax公司公布了用revumenib治疗复发或难治性突变NPM1 AML患者的Ⅰ/Ⅱ期试验结果后，它遭遇了一次较大挫折：虽然这项试验达到了主要终点，64名患者中有12人的病情得到了完全缓解，但投资者还是感到失望，股价不振。
Syndax公司希望扩大 Niktimvo和Revuforj的标签范围，其预测这两种新药都具有重磅炸弹级药物的潜力。
11月，Syndax公司推出了110毫克和160毫克剂量的Revuforj。公司研发主管Neil Gallagher表示，向体重低于40千克的儿科患者提供的25毫克剂量要到明年第一/二季度才能上市销售。该公司将Revuforj的价格设定为每月39500美元，也就是每年474000美元。
Revuforj的批准基于对104名患者开展的一项Ⅰ/Ⅱ期试验，该试验显示，21%的患者实现了完全缓解（CR）并伴随部分血液学恢复（CRh）。CR+CRh的中位持续时间达到6.4个月，达成CR或CRh的中位时间为1.9个月。
在这104名患者中，24人达到了造血干细胞移植（HSCT）的适宜性。
根据Syndax公司提供的数据，Revuforj获批适应症的美国患者人数大约为2000人。对所有年龄组来说，KMT2A白血病的长期生存率均低于60%，无进展生存率30%~40%，总生存率低于25%。
Azurity公司专业从事为各种疾病重新配制药物。2019年，成立于1998年的CutisPharma公司收购Silvergate Pharmaceuticals公司，该公司更名为Azurity。
11月中旬，Azurity Pharmaceuticals公司旗下酪氨酸激酶抑制剂Danziten （nilotinib）获得FDA批准。Danziten是重新配方的Tasigna制剂，不需要患者空腹服药。Tasigna是诺华研发的慢性髓细胞白血病（CML）重磅炸弹级药物。
Tasigna在2007年获批上市，2012年达到重磅炸弹药物的地位，2019-2023年的销售额达到19亿美元左右的峰值。今年前三个季度，该药实现销售额12.6亿美元，同比下降10%。
Danziten批准用于新近被诊断为费城染色体阳性的CML（Ph+CML）慢性期（CP）患者，以及先前对包括化疗药物imatinib在内的治疗出现耐药性或不耐受性的CP或急性期Ph+CML成年患者。
Azurity公司表示，由于Tasigna的生物利用度具有可变性，与食物一起服用会增加生物利用度变化，可能会显著延长体表心电图上的QT间期。QT间期是衡量心脏在再次跳动之前挤出和补充血液需要多长时间的指标。为了避免这种心脏毒性，患者在使用Tasigna时需要严格禁食。因此，Danziten不需要患者空腹服药这一点，具备较大优势，有利于提升患者依从性。
相关数据显示，对Danziten治疗产生反应的新诊断CP-CML患者的预期寿命接近普通人。此外，Azurity公司表示，重新配制的Danziten与Tasigna具有同等疗效，由于其生物利用度提高，可更低剂量用药。
需指出的是，虽然Tasigna的专利保护尚未到期，但通过诺华与联合国支持的公共健康组织药物专利池（MPP）达成的协议，在一些国家，可获得该药的仿制药。去年，四家仿制药生产商签署协议，向44个国家提供Tasigna仿制药。
在被FDA首次批准用于三线治疗白血病3年之后，诺华的Scemblix又获得了加速批准，被用于治疗新近确诊的白血病患者。
10月底，FDA批准Scemblix用于治疗新诊断为费城染色体阳性的CML（Ph+CML）慢性期（CP）患者。一线获批标志着这款接棒格列卫（imatinib）的药物在实现诺华预测的30亿美元的销售峰值上迈出了重要一步。
诺华美国总裁Victor Bulto指出，目前只有大约15%的Ph+CML患者达到三线治疗要求。
不过，尽管Scemblix已快速成为Ph+CML的三线标准治疗药物，但挺进一线治疗市场并非易事。
实际上，一些医生仍然对imatinib或其仿制药钟爱有加。据Bulto估计，目前有30%~40%的一线患者正在接受imatinib或其仿制药治疗。2023年，imatinib创造了5.61亿美元的销售额，这是在其最初获得FDA批准二十多年之后的销售业绩。诺华首席执行官万思瀚坦言，公司需要更长的时间让Scemblix占领更多市场。
此外，诺华在一项名为ASC4FIRST的Ⅲ期试验中将Scemblix与第二代TKI抑制剂和imatinib都进行了比较。此为一项Ⅲ期、头对头、多中心、开放标签、随机研究，在405名新诊断为Ph+CML-CP2,5的成年患者中，对比Scemblix 80mg与研究者选择的一代或二代TKI（imatinib、nilotinib、dasatinib或bosutinib）的疗效与安全性。
12月上旬，诺华在第66届美国血液学会年会（ASH）上公布了Scemblix的关键性Ⅲ期ASC4FIRST试验取得了积极的长期结果，显示其第961周的主要分子学反应（MMR）率更优。
Bulto认为，与第二代TKI产品相比，Scemblix渗透到一线CML市场的一个重要因素是它具有差异化作用机制。除了Scemblix以外，其他现有的用于CML 的TKI在概念上都以相同的方式发挥治疗作用：通过与三磷酸腺苷竞争性结合抑制BCR-ABL蛋白。相比之下，Scemblix特异性靶向ABL肉豆蔻酰口袋以抑制激酶活性。
不过，白血病治疗药研进展并不都是好消息。面对来自百时美施贵宝（BMS）等公司的激烈竞争，Allogene Therapeutics公司宣布放弃将其异基因CAR-T药物cemacabtagene ansegedleucel（简称cema-cel）用于靶向治疗白血病的计划。
此前，这家生物技术公司一直在招募患者，准备进行cema-cel治疗先前接受过BTKi和BCL2i疗法的复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的Ⅰ期试验。然而试验的报名速度比预期要慢，部分原因在于市场上出现了新的替代性治疗选择。
由此，Allogene公司将停止对这项试验的招募工作，并将资源重新分配给其他项目。
虽然Allogene公司没有具体点出对其患者招募工作产生影响的竞争对手，但是William Blair公司的分析师指出，今年3月，BMS开发的CD19 CAR-T疗法Breyanzi额外获准用于CLL是最大的因素之一。
Breyanzi是第一款进入CLL治疗领域的CAR-T，在这一领域，BTK抑制剂是标准的一线治疗方法。要符合条件使用Breyanzi治疗CLL，患者必须尝试过Brukinsa等BTK药物和BCL2抑制剂，比如艾伯维和罗氏的Venclexta。
2023年12月，礼来开发的BTK抑制剂Jaypirca被批准用于已经尝试过另外一种BTK抑制剂和一种BCL-2抑制剂的CLL患者。
链接<<<
在美国，白血病患者平均五年相对存活率达到65%。但是，这一比例并不反映到具体病例上，可能因各种因素而异。有数据显示，慢性淋巴细胞白血病（CLL）的5年生存率为85.4%。所有年龄段的急性淋巴细胞白血病（ALL）的五年生存率为70.8%，但儿童的生存率超过90%。慢性髓细胞白血病（CML）的5年生存率为67.8%。急性髓细胞白血病（AML）的五年生存率为27.6%。
由此，制药公司在白血病市场上面临着各种机遇和挑战。据估计，目前有180家以上的生物制药公司在开发白血病药物，在研药物超过360款。
编辑：张洁莹
来源：《医药经济报》2024年第96期
版式编辑：晚晚
