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阿斯利康的一场自我进化

医药魔方 · 公众号 · · 2025-03-01 08:52

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2月26日，阿斯利康传来捷报，Camizestrant（AZD9833）一线治疗HR+/HER2-乳腺癌的III期SERENA-6研究在中期分析中取得了积极结果。结果显示，患者从芳香化酶抑制剂联合CDK4/6抑制剂转换至Camizestrant联合CDK4/6抑制剂后，无进展生存期（PFS）显著延长。这是选择性雌激素受体降解剂（SERD）药物在临床上向前线进击的又一个胜果。

将时间线拉回23年前，第一代SERD药物Faslodex（氟维司群）正是出自阿斯利康之手。这款机制新颖的药物为突破内分泌治疗耐药瓶颈提供了一个富有前景的方向。如今，新一代SERD药物Camizestrant的成功似乎预示着阿斯利康来到了自己超越自己的新节点。

不断自我超越和进化背后，是阿斯利康向“终结乳腺癌致死”的终极目标奔赴。

自我超越路径：注射 vs 口服

ER+/HER2-乳腺癌约占全部乳腺癌病例的70%，针对ER的内分泌治疗药物——芳香化酶抑制剂和ER调节剂是这类患者的基石治疗。然而，大约40%-50%的ER+乳腺癌患者会对这类疗法产生耐药性。

内分泌治疗药物的作用机制 ^[1]

为解决这一难题，SERD应运而生。2002年4月，Faslodex（氟维司群）作为全球首款SERD药物通过了FDA的层层考验，为内分泌治疗耐药ER+乳腺癌患者带来了全新的治疗选择。氟维司群的突破之处在于既可以阻断雌激素受体（ER）的信号传导又能进一步诱导ER降解，从根本上切断了乳腺癌细胞的生长信号。

然而，氟维司群的分子设计采用了甾体骨架，导致其分子量较大、口服生物利用度低，使其仅能通过肌肉注射给药，患者依从性差。

氟维司群在分子设计上的局限性催生了第二代口服SERD药物的研发热潮。从注射转向口服，意味着第一代甾体类SERD的化学骨架不再适用。药物研发者们面临着一项艰巨任务：在保留ER抑制和ER降解双功能的基础上，重新设计小分子非甾体药物骨架。

在这条道路上倒下的勇者不在少数，甚至有药物在步入III期阶段后依然失败，例如Amcenestrant（SAR439859）因III期研究未达主要终点而终止开发。第二代SERD药物Orserdu（艾拉司群）也是经过了漫长的14年临床开发才最终到达上市终点，足见这一领域的开发难度。

在制药界探索口服SERD药物开发的过程中，ER突变对SERD药物疗效的影响也被逐渐阐明。研究发现， 大约30%的晚期乳腺癌患者存在ESR1突变，这类突变会使传统内分泌治疗的疗效大打折扣 。这一发现为口服SERD药物的设计和临床开发提供了明确的优化思路。

在既有经验的基础上，阿斯利康开发了Camizestrant，通过精心设计的分子结构，显著增强了对突变ER的降解能力。

在II期SERENA-2研究中，Camizestrant组患者的PFS较氟维司群组显著延长（7.2 vs 3.7个月，HR=0.59）。更为关键的是， 在ESR1突变亚组中，Camizestrant组患者实现了更加显著的PFS获益（6.3 vs 2.2个月，HR=0.33） 。

SERENA-2研究的全人群和ESR1突变亚组PFS数据 ^[2]

在设计之初，阿斯利康也考虑了Camizestrant的联合用药场景。在I期SERENA-1研究中，阿斯利康初步验证了Camizestrant联用CDK4/6抑制剂的效果。结果显示，经治ER+/HER2-乳腺癌患者接受Camizestrant+哌柏西利治疗24周后，临床获益率（CBR）达到28%（7/25） ^[3] 。此次SERENA-6研究的积极结果进一步证实了Camizestrant与CDK4/6抑制剂联用作为ER+/HER2-乳腺癌的一线治疗的潜力。

值得注意的是，口服SERD领域的竞争日益激烈。 除了已上市的艾拉司群，Camizestrant还面临着来自5款III期在研口服SERD候选药物的潜在竞争。 未来，阿斯利康还需要交出足够亮眼的成绩来证明 Camizestrant 的差异化优势 。

上市及III期在研口服SERD药物疗效概览

乳腺癌资深玩家的进化论

从氟维司群到Camizestrant的演进，展现了阿斯利康在单一靶点上的持续突破。 放眼整个乳腺癌领域，阿斯利康也创造着一场又一场关于超越、关于颠覆的变革故事，而这些故事背后的内核始终不变——让乳腺癌不再成为致命疾病 。要兑现这个看似遥不可及的目标，光有资源投入与财力浇灌是不够的，更需要契合临床需求的战略拆解。

阿斯利康的一场自我进化

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