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Mol Cell | 杨文/徐颖洁/于翔揭示TCAIM特异性调控OGDH并影响线粒体代谢的机制

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-02-01 10:30

正文

线粒体不仅是细胞能量的主要来源，其内部的代谢调控机制更是影响生命活动的核心枢纽。三羧酸循环（TCA循环）作为线粒体的关键代谢通路，其中的限速酶α-酮戊二酸脱氢酶复合体（OGDHc）尤为重要。OGDHc不仅控制着能量代谢的效率，还通过其代谢产物α-酮戊二酸（α-KG）调节脂质代谢、氨基酸代谢及细胞信号通路（如HIF-1α稳定性）。OGDHc由三个亚基组成，包括DLD，DLST和OGDH。然而，长期以来对OGDH的调控研究主要集中于代谢物浓度反馈及翻译水平调控，而其翻译后水平的调控机制一直未被完全揭示。

为破解这一谜题，2025年1月30日，上海交通大学杨文、徐颖洁、于翔在Molecular Cell上发表了文章The mitochondrial DNAJC co-chaperone TCAIM reduces α-ketoglutarate dehydrogenase protein levels to regulate metabolism。研究者们将目光投向了线粒体中的一种特殊蛋白——DNAJC型辅助伴侣TCAIM，揭示了其对OGDH及代谢活动的独特调控作用，颠覆了传统认知。

在这项研究中，研究者们通过免疫共沉淀和质谱分析（IP-MS），首次确认TCAIM能够特异性结合OGDH。令人惊讶的是，与传统的辅助伴侣蛋白不同，TCAIM并不识别折叠异常或聚集的蛋白，而是精准地锁定功能完整的OGDH蛋白。这种结合通过TCAIM的C末端重复结构域与OGDH表面特定区域的相互作用实现，且并不改变OGDH的整体构象。通过冷冻电镜技术，研究者们进一步解析了TCAIM-OGDH复合物的高分辨率结构，首次清晰展现了TCAIM如何精确地“抓住”OGDH。这一发现不仅提供了分子水平的证据，也为深入理解其调控机制奠定了坚实基础。

研究者们在揭示TCAIM与OGDH相互作用的同时，也深入探索了其结构基础与功能关系。冷冻电镜数据显示，TCAIM通过其C末端与OGDH形成稳固结合，而这种结合模式不改变OGDH原有的功能性构象。更进一步地，研究发现TCAIM的J结构域是与HSPA9协同作用的关键所在，缺失这一区域的突变蛋白无法实现OGDH的降解，表明TCAIM对OGDH的调控依赖于精密的分子协作。

接下来，研究者们聚焦于TCAIM对OGDH的调控机制，结果揭示了一种全新的翻译后调控模式。TCAIM不仅通过其J结构域激活HSPA9（mtHSP70）的ATP酶活性，还协同线粒体蛋白酶LONP1介导OGDH的降解。这一机制与传统蛋白质稳态的维持模式截然不同，它并不试图稳定或促进OGDH的折叠状态，而是直接缩短OGDH的半衰期，显著降低OGDH复合物的活性。

研究者们还通过代谢追踪实验和体内小鼠模型深入探讨了这一调控对线粒体代谢的影响。在TCAIM过表达的细胞中，OGDH的活性显著受抑，导致TCA循环上游代谢物积累（如α-KG）和下游的代谢物（如琥珀酸和草酰乙酸）减少，碳水化合物代谢能力下降。这一改变促使细胞代谢转向了还原性羧化路径，同时HIF-1α信号通路也被激活。这一“代谢重编程”进一步凸显了TCAIM在代谢调控中的重要角色。

在小鼠实验中，研究者们对Tcaim基因敲除（KO）的小鼠进行了高脂饮食（HFD）诱导试验。与正常小鼠相比，Tcaim KO小鼠表现出更强的抗脂肪堆积能力，不仅肝脏中OGDH水平显著升高，TCA循环活性增强，还表现出脂质代谢改善、体脂率下降及氧耗速率增加的显著特征。代谢组学分析进一步揭示，Tcaim的敲除能够影响关键代谢途径，从而强化脂质分解能力。这些结果表明，TCAIM不仅在分子水平调控OGDH活性，还在整体代谢中发挥了重要作用。

该研究的颠覆了传统辅助伴侣蛋白仅限于折叠功能性蛋白的认知，首次展示了DNAJC型蛋白在降解功能性酶中的直接作用。OGDH的翻译后调控研究长期以来是线粒体代谢领域的空白，而TCAIM的发现为填补这一空白提供了全新视角。此外，该研究还揭示了TCAIM在调控OGDH时如何通过HSPA9和LONP1协同作用，这为理解线粒体蛋白稳态和代谢调控的复杂性提供了全新框架。这一研究具有临床转化潜力。例如，通过抑制TCAIM的活性，可以增强OGDH的功能，从而改善脂质代谢和能量利用效率。这一突破性发现为代谢性疾病的治疗开辟了新的方向。

总而言之，该研究为我们提供了一个全新的代谢调控图景。通过揭示TCAIM如何特异性调控OGDH并影响线粒体代谢，不仅加深了我们对线粒体蛋白稳态系统的理解，也为未来的基础研究和临床应用奠定了坚实的基础。