利伐沙班合成工艺改进：来自利奈唑胺工艺的灵感

利伐沙班（Rivaroxaban）是拜耳制药与杨森制药联合开发的一款新型、口服型凝血Xa因子直接抑制剂，研究人员已开发多条利伐沙班合成路线。最近，我国湖南方盛制药有限公司的药物开发人员受利奈唑胺合成工艺启发开发了图四所示利伐沙班合成路线。

利伐沙班（Rivaroxaban）自2008年起，相继通过了加拿大、欧洲EMEA和美国FDA批准等地的上市批准，用于全髋关节置换及全膝盖置换成人患者术后静脉栓塞的预防及治疗。

图一 利伐沙班（Rivaroxaban）结构式

利伐沙班（Rivaroxaban）的结构式如图一所示，该药物属于选择性凝血因子Xa抑制剂，对单独的凝血因子Xa及结合型凝血因子Xa均有抑制作用，但对血小板没有直接作用。

目前，研究人员已开发多条利伐沙班合成路线，在报道的路线中，大多具有2和3两个关键中间体。关键中间体2需要经过与过量的氨反应，或者与叠氮化合物反应后再还原得到中间体3。因此，很多工艺开发人员在尝试通过新的方法来得到关键中间体3。

   图二 关键中间体2、3

专利WO 0147919中最先提到了通过关键中间体3来合成利伐沙班。如图三所示，化合物6可以通过化合物4与化合物5缩合得到，继而在CDI/DMAP条件下得到化合物7，在甲胺溶液中脱去苯二甲酰胺基保护后便可得到关键中间体3，最后与噻吩化合物8缩合即可得到利伐沙班。

图三 WO0147919专利路线

但研究人员指出，该路线使用到的邻苯二甲酰亚胺很难重复使用，不符合绿色、经济化学理念。除此之外，有多条使用关键体3来合成利伐沙班的路线报道，但均存在诸多不足，比如：需要经过繁琐的色谱柱分离；使用爆炸性、易燃反应试剂；产率低等。因此，必有要对利伐沙班的制备进行进一步工艺改进。

图四 新工艺路线

我们知道，恶唑烷酮存在于多种药物分子中，如抗菌药物利奈唑胺、利伐沙班以及抗生素红霉素。最近，我国湖南方盛制药有限公司的药物开发人员受利奈唑胺合成工艺启发开发了图四所示利伐沙班合成路线。化合物4在碱性条件下与氯甲酸乙酯反应得到中间体9，与亚胺化合物10缩合即可构建关键中间体3，然后与化合物8缩合得到利伐沙班。

图五 使用氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯及氯甲酸苄酯比较

值得一提的是，方盛制药的研究人员分别使用了氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯及氯甲酸苄酯来合成关键中间体3（图五），产率分别为82%、75%和28%。也就是说氯甲酸乙酯的产率最高。

除此之外，研究人员还对该路线中产生的杂质进行了较为系统地分析，并对一些杂质进行了合成确认，以便在合成中更好的控制这些杂质的生成。

总之，方盛制药的药物研究人员从利奈唑胺的合成工艺中获得灵感，开发了一条以4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮为起始原料，仅需3步反应的利伐沙班（Rivaroxaban）高效合成工艺。该工艺路线短、产品纯度高，且总产率高达57.7%。值得特别提出的是，该工艺采用了与利奈唑胺合成工艺中构建恶唑烷酮相似的方法，该思路值得药物工艺开发人员借鉴，其实，在药物的工艺开发中也少不了互相借鉴，触类旁通。

主要参考文献：Tian S, Tang B, Zhang M, et al. An Improved Synthesis of Rivaroxaban[J]. Organic Preparations and Procedures International, 2017, 49(2): 169-177