在全球医药市场的激烈竞争中，小核酸药物（主要为siRNA）的快速崛起正引发广泛关注。作为一种革命性的治疗手段，siRNA药物的成功不仅在于其治疗效果，更在于其背后复杂而精细的产业链布局。本文将重点探讨小核酸药物的产业链各环节，特别是如何在全球市场中快速放量，打通从研发到商业化的每一个环节，并结合siRNA技术发展的整体趋势进行探讨。
适应症拓展驱动龙头股价攀升
随着人类基因组计划（HGP）在2000年公布，基因组学成为了生命科学研究的热点领域。然而，基因组学的临床应用并未如预期那样迅速转化为临床治疗成果，反而是RNA干扰（RNAi）技术，在短短数年间崭露头角。2003年，siRNA技术被《科学》杂志评为“年度分子”，标志着RNAi技术进入了主流研究视野。
RNAi技术通过干扰特定基因的表达，实现对疾病的治疗。siRNA作为这一技术的代表，凭借其在基因沉默方面的高效性，迅速成为研究和开发的焦点。尤其是Alnylam Pharmaceuticals，凭借其在siRNA领域的技术创新，逐渐奠定了其全球领先的地位。
2023年，诺华的Leqvio（通用名Inclisiran）在中国获批上市，成为国内首款用于降脂治疗的siRNA药物。这一药物通过靶向并干扰PCSK9基因的表达，显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，为高胆固醇血症患者提供了一种全新的治疗选择。
2022年全球高脂血症药物市场规模预计为212亿美元，预计到2032年将达到312.3亿美元左右，2023年至2032年复合年增长率为4%。
Leqvio的上市标志着siRNA技术在慢性病管理领域的重大突破。与传统的他汀类药物相比，Leqvio具有更长的作用时间和更高的依从性，每年仅需注射两次，大大减轻了患者的用药负担。
在心血管疾病领域，siRNA药物也展现了令人瞩目的潜力。2024年，Alnylam的siRNA药物Vutrisiran在一项针对转甲状腺素淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）的III期临床试验中取得了显著的成果，显示出降低全因死亡率和心血管相关住院率的显著效果。随着心血管疾病成为全球主要健康威胁之一，Vutrisiran的成功不仅提升了siRNA疗法的市场价值，也加速了相关药物的研发进程。
Alnylam将根据此次研究的积极结果向美国FDA提交补充
新药申请
。该研究结果促使Alnylam股价上涨了35%，市值超过280亿美元。
产业链布局决定商业化进程
小核酸药物的商业化成功不仅取决于其技术上的突破，还需要在产业链的各个环节进行全面的布局和优化。产业链的每个环节，从上游原料供应到下游市场推广，都至关重要。为了确保小核酸药物的快速放量和市场成功，企业必须在每个环节进行精细化管理和战略性投资。
1. 上游环节：核酸单体和试剂生产
上游环节涉及核酸单体、载体和填料的生产，这些原料的质量直接影响到小核酸药物的研发和生产。当前，全球对高质量核酸单体的需求激增，特别是随着小核酸药物的应用范围扩大，市场对这些基础原料的需求也在不断增加。然而，国内在这一领域的研发能力仍然有限，部分核心原料依赖进口，这成为国内企业发展的瓶颈。
核酸单体的生产工艺复杂，需要高度精密的化学合成技术。
以兆维为代表的部分企业在核苷酸单体供应方面已经取得了一定的技术突破，能够提供稳定的高质量原料，
但总体而言，国内市场仍需要更多的技术投入和自主研发能力的提升，以降低对国外供应链的依赖。
除了核酸单体，载体和填料的选择也至关重要。载体的作用是将siRNA分子有效地递送到靶细胞中，因此载体的质量直接影响药物的疗效和安全性。常用的载体包括脂质纳米颗粒（LNP）、N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）等，这些材料的生产需要极高的工艺水平和严格的质量控制。
2. 中游环节：新药研发及药品生产
小核酸药物的生产主要通过固相合成技术进行，这一技术相对于传统的液相合成更适合大规模工业化生产。在固相合成过程中，核苷酸链的每一步合成都固定在固体载体上，这不仅提高了反应的效率，还减少了副产物的生成。
然而，固相合成对设备和技术的要求极高，特别是在大规模生产中，需要保证工艺的稳定性和生产的高效性。
药明康德和凯莱英等国内领先的CXO企业，在这一领域展现了强大的竞争力。这些企业拥有先进的固相合成设备和丰富的生产经验，能够满足小核酸药物从实验室研究到商业化生产的全流程需求。
在小核酸药物的生产过程中，化学修饰是不可或缺的步骤。化学修饰可以增强siRNA的稳定性和靶向性，从而提高药物的疗效和安全性。常见的修饰方法包括2'-氟修饰（2'-F）、2'-甲氧基修饰（2'-OMe）等，这些技术能够显著延长siRNA在体内的半衰期，减少给药频率。
其中Alnylam开发的“增强稳定化化学”（
ESC
）设计被广泛借鉴和应用。
3. 下游环节：产品商业化及市场推广
在产品商业化环节，小核酸药物的市场推广至关重要。即便是拥有强大疗效的药物，也需要经过成功的市场推广才能获得广泛应用。以诺华的Leqvio为例，这款药物在全球市场的快速放量，不仅依赖于其技术优势，还得益于诺华强大的市场推广和品牌影响力。
2023全年Leqvio销售额为3.6亿美元，2024年上半年就达到3.3亿美元；2024年Q2单季卖出1.8亿美元，实现高速增长（134%）。诺华透露，
Leqvio目前处于高速放量阶段，年销售峰值预计达30亿美元。
这一成绩的背后，是诺华在市场推广方面的精细布局和战略执行。通过广泛的市场教育和医生培训，诺华成功地将Leqvio推向了全球市场，使其在激烈的竞争中脱颖而出。
然而，小核酸药物的高昂价格和尚未完全验证的长期安全性，仍然是推广中的挑战。为了扩大市场覆盖，企业需要通过临床数据的积累和政策支持，提升药品的可及性和患者的依从性。例如，通过进入国家医保目录或采取价格谈判等方式，可以有效降低患者的用药负担，从而提升药品的市场渗透率。
从二线到一线的艰难跋涉
在市场推广方面，siRNA药物的成功推广不仅依赖于其本身的技术优势，还需要企业在市场教育、医生培训和患者沟通等方面的精细化布局。例如，Leqvio作为首款用于常见病的小核酸药物，其设计初衷是替代小分子降脂药物，尤其是PCSK9单抗。然而，由于Leqvio的循证医学证据尚未广泛积累，且目前尚未进入医保，其药物可及性仍然较低，导致其在市场上的定位更多集中于二线和三线用药。因此，在短期内，Leqvio难以取代他汀类药物成为一线治疗选择。
Leqvio的市场潜力在于其独特的药物特性，特别是用药频次低的优势，这显著改善了患者的依从性。然而，临床习惯和用药经验的培养需要时间，Leqvio目前的临床优先级仍不如PCSK9单抗，但对于特定用药人群，如他汀不耐受患者，Leqvio的半年一次注射频率具备较强的竞争力，未来市场空间有望随着临床数据的积累和医生使用经验的丰富而进一步扩大。
尽管Leqvio的短期安全性已得到初步验证，其长期安全性仍需进一步观察。此外，基因治疗药物通常带来更长效的治疗效果，但同时也增加了副作用难以控制的临床担忧。Leqvio在停药后无法快速消除体内药物影响，这在一定程度上增加了潜在的风险。因此，企业在推广Leqvio时，不仅要加强与医生和患者的沟通，提升市场教育水平，还需要积极与各国监管机构沟通，争取更多的政策支持，以降低推广成本，提升市场渗透率。
从罕见病到慢性病的市场布局
小核酸药物在慢性病领域的应用也面临挑战。尽管Leqvio在降脂领域取得了成功，但要在更广泛的慢性病领域实现突破，仍需克服药物递送效率、稳定性和长期安全性等方面的技术难题。
从市场需求的角度来看，小核酸药物正逐步从罕见病向常见病领域过渡，特别是在慢性病管理方面，siRNA疗法显示出了独特的优势。然而，这一过渡过程仍然主要集中在肝脏靶点上。这一趋势并非企业的主动选择，而是受到siRNA药物理化性质的限制。由于目前的技术条件下，siRNA药物只能在肝脏实现高效递送，企业不得不将资源集中于这一领域。
截至目前，全球有108种小核酸药物进入临床试验，涵盖肿瘤、遗传病、感觉器官疾病、心血管疾病以及消化和代谢疾病，主要集中在肿瘤和遗传病领域。上市的药物中，13种针对遗传病，3种针对眼科疾病，1种针对心血管疾病，1种针对神经退行性疾病，1种针对代谢性疾病。
自2024年以来，小核酸药物领域内发生了多笔大额交易，反映了市场对该领域的高度关注和信心。例如，瑞博生物与勃林格殷格翰达成20亿美元的合作，共同开发NASH/MASH疗法；诺华则斥资42亿美元引进舶望制药的多款心血管siRNA药物。这些交易显示了小核酸药物在更广泛的疾病治疗中具有巨大的潜力和商业价值。
由于肝脏在代谢、解毒和合成中的关键作用，使得肝脏成为了RNAi药物的主要靶点。然而，如果小核酸药物的递送仅限于肝脏，那么该领域的市场机会是否值得持续关注仍需要进一步评估。
肝脏之外的未来在哪里？
尽管siRNA疗法在肝脏靶向递送技术上取得了显著进展，但在肝外递送方面依然面临巨大挑战。目前，siRNA药物的开发主要集中在肝脏，这得益于Alnylam公司开发的GalNAc递送平台的成熟应用。GalNAc递送技术能够高效地将siRNA分子递送到肝脏细胞中，显著提高了药物的稳定性和靶向性，并降低了全身副作用。这一技术的成功应用，使得包括Leqvio在内的多款siRNA药物能够顺利进入市场，并在降脂、罕见病等领域展现出显著疗效。
然而，肝外递送的开发难度远高于肝脏递送。非肝脏靶点的递送需要克服多重障碍，包括低效的内吞作用、靶向组织的复杂性以及潜在的安全性问题。例如，在中枢神经系统、眼科和肿瘤领域，尽管这些疾病具有巨大的未满足医疗需求，但由于递送效率低，药物难以穿越血脑屏障或有效渗透到肿瘤组织中，研发难度极大。目前，虽然国外一些公司在肌肉萎缩等领域的非肝脏靶点递送上取得了一些进展，并进入了临床II期，但整体而言，肝外靶点的研发仍处于早期阶段，大多停留在实验室研究或动物试验中，尚未有显著的临床数据支持其广泛应用。
国内企业在小核酸药物的开发上，整体策略较为保守，更多采取“Me-too”策略，集中于已有的成熟靶点，特别是在肝脏靶向递送领域。自2018年起，国内一些领先药企开始大规模布局小核酸药物的研发，主要参考Alnylam的GalNAc平台，并在此基础上进行微创新，以绕开专利限制。然而，这种微创新的方式虽然降低了开发风险，但也限制了更大范围的创新，特别是在肝外递送方面。由于高投入、高风险的特性，国内企业大多对开发First-in-Class（FIC）的肝外靶向药物缺乏动力，导致在该领域的进展相对缓慢。
结语
小核酸药物的发展不仅推动了生物医药领域的技术进步，也为患者带来了全新的治疗选择。在全球市场竞争日益加剧的背景下，如何打通产业链各环节，提升整体竞争力，是每个从事siRNA药物研发和生产的企业必须面对的重要课题。未来，siRNA药物的商业化之路将充满挑战，但同样蕴藏着巨大的机遇。
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