CAR-T细胞疗法对DLBCL的治疗究竟怎样“令人印象深刻”？

在2017 EHA大会上，法国Claude Bernard大学医院血液学系主任Gilles Salles博士报告说，他对全球性CTL019的II期临床试验结果表示“令人印象深刻”。Salles博士还表示：“对复发性或难治性DLBCL患者，CTL019研究结果证实了在以前的单中心试验中观察到的高反应率和耐久反应。“

DLBCL是淋巴瘤最常见的类型，约占非霍奇金淋巴瘤的30％。复发性或难治性DLBCL特别具有侵袭性，预后差。二线治疗失败的患者中位生存期仅为约4.4个月，总体生存期仅为23％。

【研究回顾】

在CTL019以前的概念验证研究中，费城宾夕法尼亚大学在15例复发或难治性DLBCL患者中进行单次输注治疗，显示出持续的缓解。在第3和6个月时，总体反应率为47％；20％和40％的患者在这些时间点达到完全反应。此外，27％和7％在第3和6月有部分反应。根据这些发现，美国FDA授予CTL019突破性治疗状态，用于治疗两名或多名以前的治疗失败的复发性难治性DLBCL患者。

【II期研究——JULIET】

在本次EHA会议上提出一项新的II期研究，称为JULIET研究。 Salles博士评论说，这种单臂、开放标签、多中心试验在世界各地共27个地点进行。他报告了这项试验的中期分析结果，85名患者的评估结果为安全，51例评估为有响应。患者中位年龄56岁（范围为24〜75岁），至少两线治疗后复发或进展，不是干细胞移植的候选者。中位剂量CTL019 3.1×108（范围为0.1〜6.0×108）细胞，在随访的三个月时间内，完整和部分反应率分别为37％和8％，总体反应率为45％。6个月时无复发生存率为79％，所有在3个月内完成反应的患者均保持在该状态，直到数据截止。在应答者中，CTL019在外周血中可被检测长达355天。

在安全性方面，细胞因子释放综合征（CRS）在其他CAR-T细胞试验中已经出现问题，并导致其他研究中的几例死亡。Salles博士指出，CRS在16％的患者中用白细胞介素-6拮抗剂tocilizumab（Actemra）进行治疗后，没有CRS相关死亡。13％的患者发生神经系统事件，所有病例都通过支持治疗进行管理。值得注意的是，没有发生脑水肿。脑水肿也是CAR-T细胞试验中的一个问题，并在之前的研究中导致了一些死亡。21％的患者发生持续超过28天的3〜4级血细胞减少症，14％的患者发生3〜4级发热性中性粒细胞减少。因此，试验中的不良事件是可逆的，由经过专业医护人员能有效控制。该试验的另一个重要方面是纳入老年患者。试验中25%的患者年龄大于65岁（最年长的为75岁）。目前老年患者基本只能通过自体干细胞移植（ASCT）治疗，但但如果自体干细胞移植挽救失败，患者没有治疗选择。因此，此项研究为老年患者提供了治疗的希望。

Salles博士指出，JULIET试验是集中构造、治疗复发性或难治性DLBCL的CAR-T细胞疗法的第一项全球研究。

【Axi-Cel初步结果也令人鼓舞】

在第二个抗CD19治疗显示令人鼓舞的结果中，来自明尼苏达州梅奥诊所的Lin医生介绍了关于axicabtagene ciloleucel（axi-cel）的多中心，II期ZUMA-1试验的初步结果。该研究涉及101例复发或难治性DLBCL（n = 72）或难治性原发性纵隔B细胞淋巴瘤或转移性滤泡淋巴瘤（n = 20）的患者，其以2×10 6个细胞/公斤体重进行治疗。该项研究符合其主要终点，最初92例患者的客观缓解率达到82％（P <0.0001），完全缓解率为54％。中位随访时间为8.7个月，其中44％的患者正在回应中，39％的患者完全响应。

在安全性方面，13％患者发生3级以上CRS，28％发生神经系统事件。最常见的3级或更高级别的治疗突发事件是嗜中性白细胞减少症（66％）、白细胞减少症（44％）、贫血症（43％）、发热性嗜中性粒细胞减少症（31％）和脑病（21％）。CRS和神经系统事件一般是可逆的，并且在研究过程中逐渐降低。tocilizumab和类固醇的使用通常用于管理这些副作用，但与临床反应减少无关。

细胞编辑制造过程中axi-cel的成功率达99％，为111例患者中的110例产生了细胞。在ZUMA-1试验中，收集患者血细胞和转运到治疗现场的平均时间只有17天。

【CRS是CAR-T细胞治疗的关键】

随着CAR-T细胞疗法的进步，研究人员一直注意到与CRS风险增加相关的特征。

虽然目前两项研究中CRS的可逆性令人鼓舞，但在临床医生尝试进行CAR-T细胞治疗之前还应考虑该风险。CRS是一种非常重要的综合征，只有具有有能力治疗副作用的医生才能被允许提供CAR-T细胞治疗。

【点评】

CAR-T疗法有着广泛的应用前景和接近完美的治疗效果。但是，在CAR-T疗法完全进入临床之前，仍需要进行详细的安全性评估。特别需要医生对于CRS有着清楚地认识和了解，这样才能有效防范CAR-T相关副作用。

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