【默沙东PD-1招募15】在TPS大于或等于1%的初治转移性NSCLC中进行帕博利珠单抗联合或不联合仑伐替尼的3期随机双盲试验

1. 试验药物简介

本试验药物是默沙东（ MSD ）研发的抗 PD-1 单抗： Pembrolizumab （ MK-3475 ，帕博利珠单抗）。

本试验的适应症是 TPS 大于或等于 1% 的初治转移性 NSCLC 。

2. 试验目的

评估帕博利珠单抗（ MK-3475 ）联合仑伐替尼（ MK-7902 / E7080 ）与帕博利珠单抗联合仑伐替尼匹配安慰剂治疗未接受针对转移性疾病的系统治疗、程序性细胞死亡配体 1 （ PD-L1 ）肿瘤比例得分（ TPS ）大于或等于 1 ％、且无 EGFR 或 ALK/ROS1 靶向治疗指征的初治成年转移性非小细胞肺癌（ NSCLC ）受试者的安全性和有效性

3. 试验设计

试验分类：安全性和有效性

试验分期： III 期

设计类型：平行分组

随机化： 随机化

盲法： 双盲

试验范围： 国际多中心试验

试验人数： 总体 620 人，中国待定人

4. 入选标准

1 组织学或细胞学确诊非小细胞肺癌（ NSCLC ）

2 根据美国癌症联合委员会 [AJCC] 第 8 版分期为 IV 期 NSCLC

3 确认不存在 EGFR- 、 ALK- 或 ROS1- 相关突变指示应以靶向治疗为主要治疗

4 根据 RECIST 1.1 确定有可测量病灶

5 能够提交组织样本至中心实验室，使用 IHC 22C3 pharmDx 评估，证实肿瘤组织的肿瘤细胞 PD-L1 表达≥ 1% （ TPS ≥ 1% ）

6 在签署知情同意书时年满 18 岁

7 预期寿命不少于 3 个月

8 在首次给予研究治疗前 7 日内、随机分组之前，美国东部肿瘤协作组（ ECOG ）体能状态评分为 0 或 1 分

9 男性受试者必须在治疗期间以及最后一次仑伐替尼 / 安慰剂给药后至少 30 天同意以下内容： 1 ）停止以异性性交作为首选日常生活方式（长期持续禁欲），并同意保持禁欲状态或 2 ）必须同意使用研究允许的避孕方式，除非确认为无精症（输精管切除或继发于医学原因）。仑伐替尼 / 安慰剂停止给药 30 天后，仍在接受帕博利珠单抗单药治疗的男性患者无需采取避孕措施

10 女性受试者必须不处于妊娠期或哺乳期，且至少符合以下条件之一： 1 ）不是具有生育能力的女性（ WOCBP ）； 2 ）是 WOCBP ，从治疗期间到最后一次帕博利珠单抗给药后至少 120 天，或最后一次仑伐替尼 / 安慰剂给药后至少 30 天，以后发生者为准，采用一种对使用者依赖性低的高效避孕方法（每年失败率 <1% ），或停止以异性性交作为首选日常生活方式（长期持续禁欲）

11 在使用或未使用抗高血压药物的情况下血压（ BP ）控制充分，定义为 BP ≤ 150/90 mmHg 并且在随机分组之前 1 周内抗高血压药物保持不变

12 方案定义的充分器官功能，检测样本须在开始研究治疗前 10 天内采集

5. 排除标准

1 已知存在未经治疗的中枢神经系统转移和 / 或脑膜转移癌

2 在研究治疗第一次给药前 2 周内发生具有临床意义的咯血（至少 0.5 茶匙鲜血）或肿瘤出血

3 大血管侵犯 / 浸润的影像学证据

4 存在其他恶性肿瘤的已知病史，除非受试者已接受潜在根治性治疗，且治疗后至少 3 年无疾病复发证据（该时间要求不适用于已成功根治性切除的皮肤基底细胞癌、浅表性膀胱癌、皮肤鳞状细胞癌、原位宫颈癌或其他原位癌）

5 患有活动性自身免疫性疾病，且在过去 2 年中需要全身治疗。激素替代治疗（例如，甲状腺素、胰岛素或因肾上腺或垂体功能不全而使用的生理性皮质类固醇替代治疗等）不被视作全身治疗，允许使用

6 已进行了异体组织 / 实体器官移植

7 已知的人类免疫缺陷病毒（ HIV ）感染病史

8 需类固醇全身用药的肺炎（非感染性）病史或现患有间质性肺炎 / 间质性肺病

9 已知乙型肝炎病史（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 阳性或检测到乙型肝炎病毒 [HBV-DNA] ）或已知的活动性丙型肝炎病毒（ HCV ，定义为检出 HCV-RNA[ 定性 ] 或 HCV 抗体阳性 ) 感染

10 研究者认为可能影响口服研究药物吸收的胃肠道病史或手术史

11 研究治疗第一次给药前 12 个月内发生重大心血管疾病，例如纽约心脏协会 II 级以上的充血性心力衰竭病史、不稳定型心绞痛、心肌梗死或脑血管意外（ CVA ） / 卒中，或与血流动力学不稳定相关的心律失常

12 在开始治疗之前，尚未从任何大手术的损伤和 / 或并发症中充分恢复

13 已知的活动性结核病史（ TB ）

14 患有需全身治疗的活动性感染

15 会干扰受试者配合研究要求能力的已知精神疾病或药物滥用障碍

16 既往对 mAb 治疗严重过敏或已知对仑伐替尼或帕博利珠单抗的任何成分过敏或不耐受

17 首次研究干预开始前 24 小时内尿妊娠试验阳性的 WOCBP 。如果尿液检查结果为阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验

18 既往已接受过针对转移性 NSCLC 的全身化疗或其他靶向或生物抗肿瘤治疗

19 既往接受过抗 PD-1 、抗 -PD-L1 或抗 PD-L2 药物治疗或作用于另一种刺激信号或协同抑制 T 细胞受体的药物（例如 CTLA-4 、 OX 40 、 CD137 ）治疗，或者接受过仑伐替尼单药治疗或仑伐替尼联合抗 PD-1 药物治疗

20 研究治疗首次给药前 14 天内曾接受放疗，或在研究治疗首次给药前 6 个月内曾接受 >30 Gy 的肺部放疗（受试者必须从所有放射相关毒性中恢复至 1 级或以下、无需接受皮质类固醇治疗并且从未发生放射性肺炎）

21 诊断为免疫缺陷或研究治疗第一次给药前 7 天内正在接受任何形式的免疫抑制治疗

22 在第一次研究治疗前 7 天内接受全身类固醇治疗（日剂量超过 10 mg 泼尼松当量）

23 在第一次研究干预前 30 天内接种过活疫苗

24 尿试纸检测 / 尿液分析蛋白尿 >1+ 的受试者将接受 24 小时尿液收集以定量评估蛋白尿。尿蛋白≥ 1g/24 h 不可入组

25  QTc 间期延长至 >480 ms 和 / 或多门控采集扫描（ MUGA ）或超声心动图（ ECHO ）测定的左心室射血分数（ LVEF ）低于机构正常范围

26 在第一次研究干预前 3 周内进行过大手术。注意：大型手术后必须对伤口是否充分愈合进行临床评估，与入组资格要求时间窗无关

27 既往已出现 CTCAE 3 级及以上胃肠道或非胃肠道瘘

28 治疗研究者认为既往或当前存在可能干扰本研究结果，影响受试者在整个研究过程中的参与情况，或表明参与研究不能给受试者带来最大利益的疾病、治疗或实验室检查异常

6. 医院和研究者信息

主要研究者信息

各参加机构信息