作者 l 北望
编辑 l 细胞房间
小编按
近年来，随着以抗体药物为代表的生物药研发的蓬勃发展，一次性使用技术得到越来越普遍的应用。以药明生物、勃林格殷格翰为代表的CDMO、CMO企业，将国内外无数生物制药企业的在研项目置于一次性使用技术之上，而已拥有或正在建设自主生产能力的各大小企业，如恒瑞、康方生物、百济神州等，也对该技术青睐有加。随着应用的普及，业界对该技术及其设备的认识逐步深入，积累了诸多的技术问题和监管问题有待交流和解决。因此，探讨一次性使用技术的适用性和相关法规要求，使其得到更好更规范的应用，对于推动整个行业的进步举足轻重。
9月19-20日，由中国食品药品国际交流中心主办、赛多利斯协办的生物制药创新研讨会在上海召开。本次会议聚焦生物制品的生产相关的工艺、设备、质量控制、法规建设等内容，其中一次性使用技术是最为突出的主题，涵盖了技术发展、风险控制、法规情况、应用实例分享等多个方面。
会议期间，小编有幸进行了专题访谈。围绕一次性生产设备的使用、安全保障及相应法规的建立等话题，采访了赛多利斯公司代表任雪芸经理、沈亮经理、
江苏泰康生物执行总裁丁满生博士以及玉溪嘉和生物副总经理兼生产总监李子财先生
，剖析现在，展望未来。
关于两种生产方式各自的优势
赛多利斯的两位经理首先分享了他们对一次性使用技术发展状况的整体看法。任雪芸经理讲到，一次性使用技术在中国的讨论已经有数年之久，目前基本已经到了众多企业纷纷进入实际工艺应用的局面和阶段。当前，从全球范围来看，一次性使用技术主要应用于单抗、疫苗以及其他重组蛋白的生产；而在中国，绝大部分的应用集中在单抗领域，相信未来随着疫苗质量的提高、生产工艺的改进，一次性使用技术也会向疫苗应用方向发展。从整个生物工艺段的实施来看，早几年大家可能更多的在上游细胞培养阶段、培养基的制备、缓冲液的制备等工艺应用一次性使用技术；但近一两年，随着2000L全一次性生产线的急剧增加，越来越多的下游环节，如病毒灭活、超滤浓缩等，甚至包括制剂灌装线，也在考虑一次性制剂灌装的解决方案。所以，相信在不久的未来，全一次性的生物工艺会是一个趋势。负责验证服务和法规事务的沈亮经理则从法规、监管的角度，介绍了一次性使用技术路线包括自动化、在线监测和实时放行、标准化、供应保障相关等方面的技术探讨和法规讨论，认为未来的法规和监管环境将会有利于供应商在产品设计、供应保障等方面更好地辅助客户使用一次性使用技术。
赛多利斯验证服务与法规事务经理沈亮先生（左）和赛多利斯一次性产品应用支持经理任雪芸女士（右）
关于传统的不锈钢工艺与一次性使用技术的各自优缺点，业界的探讨已经不胜枚举，两种工艺，各有所长，各有其适用的条件。在访谈现场，小编也请教嘉宾，为何国内的生物制药企业普遍青睐一次性生产方式。任雪芸经理谈到，传统的不锈钢工艺，整条生产线的建立占地面积大，初始投入大，从设备采购到安装、清洁以及所有设备的确认、验证等整个过程繁琐、周期长、固定成本投入巨大；而且，一旦建设完毕，今后想要有所调整和改变，非常困难。目前国内的生物制药处于快速发展阶段，企业的在研项目也多处于早期，产能需求相对较小且不确定性较大，对产能调节的灵活性有很高要求，因此早期就巨额投入建设耗时长、灵活性较差的不锈钢工艺生产线不太合适，而一次性生产方式则能够满足企业的需求。
丁满生总裁作为一个实际生产工作经验丰富的企业高管，也深刻体会到一次性使用技术对于目前国内企业抗体药物生产的重要性。他也认为，规模小、品种多的企业一般适合运用一次性使用技术，使用不锈钢工艺进行生产，不太好灵活利用产能，而且初始投入太大，不适合初创企业研发管线的快速推进；但如果产品已上市，并且销售到了一定的峰值的时候，是可以采用不锈钢生产的，不锈钢生产的稳定性相比一次性可能更好控制。目前国内很多产品在早期，而且靶点同质化严重，单个产品未来的市场空间及相应的产能需求很难测算，因此对一次性的需求更大一些；但是当一个产品生命周期到达一个稳定期的时候，产能相对稳定，这个时候一个稳定的不锈钢生产工艺的成本可能比一次性生产要低。关于企业对于这2种生产方式的选择具体是怎样考量，李子财总监也谈到，一次性使用技术其实更多的是在早期，品种较多、单个产能需求较小的时候；当进入到开发后期以及商业化阶段，每个企业的考虑可能都不一样，企业会根据自身产品线的特点，去考虑一次性生产和不锈钢生产的合理配比，考虑如何将一次性生产和不锈钢生产相结合。
玉溪嘉和生物副总经理兼生产总监李子财先生（左）和江苏泰康生物执行总裁丁满生博士（右）
关于一次性使用技术中的设备和耗材的安全性
相对于不锈钢生产方式，一次性使用技术由于一次性组件设计的复杂多样、原材料组件种类繁多，为一次性产品生产过程中的质量控制带来更高的挑战。尤其是高风险工艺中应用一次性产品，一次性系统组件的安全性、完整性则更为重要。但是实际情况是，在一次性使用产品的生命周期中，袋子和组件的泄漏的确很难100%避免，制药生产企业和一次性产品供应商应如何共同努力，将袋子和组件的泄漏风险降到最低？丁总认为，首先是设备和耗材的制造商对产品的设计和验证，他们从源头确保所供应的产品的质量是关键；用户也可以对设备耗材进行一定的检验，另外可以收集生产过程中出现的现象，并向供应商反馈，相互探讨，共同解决问题。但质量和安全性最终的实现，还是要靠供应商来完成。
任经理说，赛多利斯作为专业的一次性供应商，在一次性袋子设计的时候就需要了解袋子易泄漏风险点在哪里，通过风险评估的方法找到易泄漏的地方，然后考虑有效的可检测、可实施的方法在各个生产环节进行控制，进而降低风险，到了制药企业这边，作为最终一次性产品的使用者，通过合适的方法探测到由于运输、安装、操作等带来的风险也是非常重要之举。
李总也谈到，真正到了上市阶段还使用一次性技术进行生产的品种屈指可数，这里面深层次的原因还是一次性使用技术自身的风险可控性的问题。因此，企业和供应商之间如何共同努力尽可能降低一次性生产过程中的风险，实现大规模生产，的确是值得长期探讨的。另外，他认为，法律法规的健全性和及时性也是至关重要。
关于一次性生产中的设备和耗材的供应问题
随着一次性使用技术应用的拓展，一次性生产已经从上游工艺应用衍生到了制剂灌装等工艺环节，因此在如今的一次性生产工艺实施过程当中，设备和耗材供应的稳定性对于确保产品生产计划的如期实施、产品及时上市、后续生产的稳定性尤为重要。对于这一方面，丁总认为，对于企业来讲，首先在保证质量的情况下，企业必然要考虑到成本的问题，会基于实际的经济条件选择供应商；其次，针对实际情况和需求对供应商进行考察和选择；最后就是通过签订质量协议和长期合作协议等方式确保供应商的长期供应。另外，他还强调，监管机构对于工艺变更的规定、管理、对于耗材的关联审评等，对于企业选择供应商、与供应商的沟通等有很大的影响。
对于药企，赛多利斯是上游供应商；而赛多利斯作为一次性产品的国际知名生产企业，其也有对应的上游原材料供应商。赛多利斯对其供应链的管理，与其对制药企业客户的一次性产品供应有着密不可分的联系。关于赛多利斯对其上游供应商的管理，任经理介绍，一次性使用系统的组成除了袋子，还有过滤器、管路、接头等，其主体袋子的上游原材料是膜，膜的上游原材料是高分子树脂，赛多利斯多年来致力于上游原料供应商的筛选和优化，到目前为止，已经拥有了庞大的可持续的供应链网络，有一个长期战略合作伙伴关系膜制造商，而膜的原材料树脂规格的控制、树脂的配方、膜挤压和制造工艺等是由赛多利斯开发并申请的专利。同时，赛多利斯的膜制造商备有2年的树脂原料库存，膜也备有2年的库存，可以承诺4年不变更膜材。此外，对于一次性的很多组件，赛多利斯除了能自主生产一部分无菌接头、管路、过滤器等，其余的均有对应的供应商，对于组件的管理，赛多利斯不仅和这些供应商签订全球战略质量管理协议，而且对所有组件备有2年的安全库存，并且有2年的变更通知周期。
对一次性工艺的相关法规的期待
目前，针对于一次性使用技术的法规要求还在起草之中，法规机构、最终用户和SUS供应商也在一起共同讨论相关内容。在被问到对相关法规有怎样的期待时，丁总认为，相关法规首先要使材料规范化，耗材的标准要统一；其次，要努力实现药品生命周期中的生产所涉材料的管理，从规范供应商的产品质量控制，到生产过程中的风险控制，还有变更的管理、变更报备的相关研究等。
丁总和李总都谈到，针对生产过程中的各个环节，对于材料的规定还是可以适当灵活一些，毕竟到达病人的是最终产品，我们设置最后一道质量监控的关卡，对于生产过程，原材料、耗材等等，很多参数、细节其实可以不用限制过多，过多的研究既增加企业的负担，可能也没有太大的必要性。
另外，丁总还谈到了材料的个性化定制，认为监管部门需要对材料标准化，但可以允许企业一定程度的个性化，只要能保证后期产品的质量的可控性。
小编结语
正如几位嘉宾所说，国内生物制药尤其是单克隆抗体的研发，正处在迅速发展之中，开发进度尚在早期，开发经验需要积累，产品市场有待开拓。在这样一个阶段，企业的产能需求很难预估，占地小、建设成本低、可灵活调节产能的生产设施符合现实需求；而相对于传统大企业，初创企业具有更大的时间和资金压力，项目的开发速度对于企业的生存至关重要，因此对于初始投入少、生产设施建设时间短的生产工艺更加青睐。另外，许多初创企业出于研发效率的考虑，将临床样品的生产委托给以药明生物、勃林格殷格翰为代表的CMO企业，这些企业出于产能调节的考虑，大规模采用一次性生产，这也在很大程度上推动了一次性使用技术的应用和发展。
因此，围绕一次性使用技术的工艺、设备、耗材、法规等多方面的实践、研究和探讨，已成为业内不可忽视的主旋律之一。在这样一个时间节点，赛多利斯作为一次性使用技术的设备和耗材的主流供应商，协助举办主题研讨会，并就一次性使用技术进行专题访谈，促进行业交流和进步，颇具意义。
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