编者按：
科学的海洋中，每一项突破性发现都是对知识边界的勇敢探索。AME旗下杂志一直致力于挖掘和发表具有深远学术价值的研究，这些研究不仅推动了医学领域的发展，也为临床实践提供了宝贵的指导。
为了深入挖掘这些研究成果背后的故事，我们特别邀请文章作者进行一系列深度访谈，为广大读者呈现科研工作的独特视角和深刻洞见，展现他们的学术理念和人文思考。我们相信，每一位科研工作者的故事都是独一无二的，他们的经验和智慧能够启发和激励更多年轻人，帮助他们在科研之路上找到自己的方向，实现自己的价值。
本期，让我们一同走近
广州医科大学附属第一医院、广州呼吸健康研究院
占扬清副主任医师
。
采
写
| 董杰
占扬清：与病毒赛跑的医生
新冠疫情笼罩的几年，对每个人来说都留下了独特而深刻的记忆，生活节奏也随之放缓。然而，对于肩负百姓健康的医生，尤其是常年与病毒、细菌作战的呼吸科医生，这却是一段加速奔跑的时光。
与普通人不同，医生的“战场”不在家中，而在医院。本文的主人公——广州医科大学附属第一医院、广州呼吸健康研究院的占扬清副主任医师，正是疫情下无数“逆行者”的缩影。他坦言：“在抗击新冠的战役中，我们从未停下脚步，始终马不停蹄地向前走。”
然而，呼吸科医生的“战场”从不局限于一时一疫。无论是新冠疫情的大爆发，还是流感病毒的季节性侵袭，他们都始终坚守在一线，用专业和担当筑起守护百姓健康的坚固堡垒。
新冠疫情发生后，国家推荐了“三药三方”等中医药方案，这些方案在控制新冠疫情方面发挥了积极作用。然而，这些方案缺乏国际公认的严格循证医学证据的支持，且在其他国家或地区，针对其疗效和安全性的试验也较为匮乏，这在一定程度上限制了它们的广泛应用和国际认可。
2021年底，新冠疫情依然严峻，全球范围内尚缺乏明确有效的抗病毒药物。因此，为了评估中医药方案治疗新冠的临床疗效、安全性和经济性，并为国际治疗方案提供临床证据，广州医科大学附属第一医院国家呼吸医学中心、国家呼吸系统疾病临床医学研究中心钟南山院士、郑劲平教授、杨子峰教授团队设计开展了“连花清瘟胶囊联合标准疗法治疗轻中度COVID-19成人患者的有效性和安全性研究”，占扬清作为团队重要人员深度参与其中。
“这是一项随机、双盲、国际多中心临床试验，研究中，我们严格按照药物临床试验管理规范（GCP）的要求执行，确保了研究的高质量。”占扬清介绍。
作为一项研究者发起的研究，从方案起草、多中心管理，到具体实施等各环节都面临了诸多挑战。作为一种中成药，在设计方案时，对于该药物能否获得国际上认可的、按化药要求开展的循证验证存在担忧。此外，如果该药确实有效，如何才能在研究中体现其价值，是反复思考和讨论的重点问题。
基于新冠感染的特征，团队还特别关注了新冠治疗的早期用药问题。由于新冠病毒感染与流感类似，早期用药对疗效至关重要。因此，研究要求受试者在症状出现后4天内完成筛选，以确保药物能在5天内使用。这与抗新冠药Paxlovid（奈玛特韦/利托那韦）的使用要求一致。
安全性始终是临床试验中需要重点考虑的问题。为了保障受试者安全，研究设计中排除了重症患者。
“研究入组主要在疫情发生地或归国人员隔离点开展。我们的主要工作之一是协调各研究中心，确保在有病例的地方及时启动研究，并解答实施中的疑问，以保障研究能按统一标准执行。”
得益于方案设计的科学严谨，以及实施过程中对质量的严格把控，研究最终取得成功，试验方案和最终结果分别在《胸部疾病杂志》（
JTD
）和《病毒学杂志》(
Virology Journal
)发表（图1~图2）。
图1 占扬清、陈瑞凤为第一作者，杨子峰和郑劲平教授为通讯作者的试验方案发表在
JTD
杂志（点击文末阅读原文查看）
图2 郑劲平教授等为第一作者，钟南山院士为通讯作者的连花清瘟胶囊治疗成人轻中度新冠的研究结果发表在
Virology Journal
杂志
“当时在选择国际研究中心时，原本预期会有一定困难。但惊喜的是，在研究调研阶段，国际研究中心表现出极高的参与热情，许多国家的医疗机构主动申请加入研究。这不仅加快了入组进度，也体现了国际社会对中医药的认可和支持。”
这项研究从循证医学角度确认了中医药在新冠治疗中的作用和价值，在小分子抗新冠药品种及药物数量有限的情况下，中医中药迈出了重要一步，用科学数据验证了中医药的疗效，为临床治疗提供了安全有效的药物选择。这项研究不仅具有学术意义，也为疫情防控贡献了中国智慧，彰显了中医药在全球抗疫中的地位。
抗疫是一场与时间赛跑、与病毒较量的战斗，也是一次充满挑战与机遇的探索之旅。在致力于拓展现有上市药物新适应证的同时，占扬清亦投入到抗新冠药物的研发工作中，为抗击疫情提供有力的“武器”。
他深度参与了广州医科大学附属第一医院作为全国多中心研究的组长单位，钟南山院士作为主要研究者牵头的2个小分子3CLpro抑制剂抗新冠药来瑞特韦、阿泰特韦/利托那韦的上市研究，结果显示均能显著缩短轻中度新冠患者的症状持续时间、降低呼吸道新冠病毒载量，已成功上市，研究结果也均于2024年发表在《柳叶刀》杂志子刊
eClinicalMedicine
上（图3~图4）。
图3 占扬清、林正诗、梁靖怡等为第一作者，郑劲平、钟南山院士、杨子峰为通讯作者的来瑞特韦Ⅲ期研究结果发表在《柳叶刀》子刊
eClinicalMedicine
上
来瑞特韦是在钟南山院士指导下，由广州实验室、广州医科大学、广州医科大学附属第一医院、广州呼吸健康研究院、众生睿创等多家单位、企业共同研发的首个国产单药口服3CL靶点抗新冠药物，从立项到获批上市仅仅历时18个月，彰显了科研机构和企业共同参与全链条创新转化模式的优势与效率，是新型举国体制下基础研究至应用转化解决临床重大问题一次生动实践。
占扬清介绍，当时，抗新冠药奈玛特韦/利托那韦已上市，但其存在一个显著的局限性：奈玛特韦在体内的活性时间较短，需联合利托那韦来延长在体内的时间，才能保障其抗病毒的疗效。然而，利托那韦与多种药物存在相互作用，包括降脂药、降压药、抗凝药、抗感染药和镇静药等，这限制了其临床应用，并可能影响患者基础疾病的治疗。
“在完成来瑞特韦的Ⅰ期临床试验后，我们发现该药无需依赖利托那韦即可在体内维持理想的药代动力学特性。为此，我们团队深入讨论了是否联合使用利托那韦的问题。最终决定不联合使用利托那韦。”这一决策使来瑞特韦成为全球首个不依赖利托那韦的小分子3CLpro抑制剂抗新冠药，走在了国际前沿。
另一个抗新冠药阿泰特韦/利托那韦的研发稍晚于来瑞特韦，使用剂量低于奈玛特韦/利托那韦。该药物同样选择联用利托那韦进行研发，丰富了抗新冠药物的选择。
图4 占扬清为共同第一作者，钟南山院士为通讯作者的GST-HG171（阿泰特韦/利托那韦）Ⅲ期研究结果发表在《柳叶刀》子刊
eClinicalMedicine
上
多年来，占扬清一直从事呼吸道病毒感染、肺真菌病、临床药物验证研究。他2009年参加了药物临床试验的培训班，2010年开始参与药物研发工作，参与过流感药物帕拉米韦注射液，抗菌药物奈诺沙星、头孢他啶阿维巴坦等十多种上市药物的研发，为新冠/流感药物的研发积累了丰富的临床药物验证经验。
他指出，尽管现代医疗技术有了显著进步，但在药物研发领域仍面临诸多挑战。一方面，许多病毒和病原体仍缺乏针对性的治疗药物；另一方面，随着药物的广泛使用，耐药性问题日益突出，尤其是在细菌感染方面。
“这两个抗新冠药物的研发对我来说是非常特别的经历。与以往不同，我们从药物临床试验方案设计阶段就深度介入，属于共同研发的模式。这与传统的药物验证不同，以往通常是申办方完成方案设计后，我们再参与接洽。这种深度参与让我对药物研发有了更全面的理解。”占扬清表示。
在传统药物验证中，医生主要负责病例的入组与管理，保障受试者的安全以及临床试验的顺利开展。而深度参与会更关注项目的整体质量，以及药物最终能否成功上市。需要参与方案设计、病例入组推进、解答其他中心实施中的疑问等，以确保能所有中心能严格按照方案和GCP统一执行。
这些工作的积累丰富了其临床试验经验。例如，试验中患者可能出现化验异常或不适症状。作为研究者，需要判断这些情况是否与药物相关，评估其关联程度，并进行追踪，因为保障受试者的安全始终是最重要的。
药物研发实际开展过程中需要克服诸多具体的困难。比如来瑞特韦的入组阶段，正值2022年底和2023年初解封后疫情高峰期，研究团队许多成员感染新冠，但仍坚持工作。因病例数减少和药物可及性提高的影响，入组速度慢下来，阿泰特韦/利托那韦的入组结束时间稍晚几个月，但团队精准抓住疫情小高峰完成了入组工作。
这些工作的开展，也体现出了临床与科研的紧密结合，相辅相成。
“从临床角度，我们经常会发现有些问题是目前诊疗措施无法解决的问题，比如在新冠疫情期间，由于缺乏有效的药物，这就促使我们去开展药物研发工作。反过来，我们基于临床问题研发药物，即使药物成功上市，也还需要进一步验证。因为临床试验的病例数相对有限，在真实世界中，药物是否能真正解决问题，以及其安全性如何，都需要我们收集更多数据，开展更多研究。这些研究反过来又可以指导药物研发和科研工作的开展。”占扬清指出。
在占扬清的从医生涯中，共经历了两次重大疫情：2009年的甲型H1N1流感疫情和2019年的新冠疫情。
“当疫情来袭时，我和其他人一样，内心充满担忧。一方面，我担心疫情的蔓延态势；另一方面，我也担心家人和自己主管患者的安危。”占扬清感言，“但更多的，我想到的是自己肩负的责任，思考如何在这场疫情中做出应有的努力，与大家共同面对疫情，并战胜它。”
正是这种责任感让他积极面对困难，疫情初期便主动请缨，参与组建了医院的新冠病区，为确诊患者提供缓冲支持。作为第一批支援人员前往广州医科大学附属市八医院参与重症患者的救治，顺利完成任务。
这是一段多种情感交织的日子。当时，他正面临博士毕业的压力，课题研究虽接近尾声，但数据分析和毕业论文尚未完成。疫情的不确定性让他对能否顺利毕业感到焦虑。同时，他还承担着新冠相关研究任务，需要整理患者数据、发表论文，为新冠诊治提供参考。这些工作交织在一起，让他倍感压力。恰逢孩子幼小，作为父亲又充满对家人的担忧。
但即便如此，他依然坚持了下来。支援任务结束后，他回到医院在临床一线救治患者的同时，笔耕不辍，在医院连续两周日夜奋战，最终完成博士论文并顺利通过答辩。
在国内积极抗疫的同时，占扬清所在医院的医务人员也参与了国际抗疫工作。他主动报名广东省卫健委委派的阿联酋迪拜世博会的医疗保障任务。“疫情防控是我的专业领域，相比于其他同事，我对新冠有更深入的了解，我更有经验和能力去胜任这样的工作，所以主动报了名。”
迪拜世博会原定于2020年举办，但因疫情推迟到了2022年，占扬清于2022年2月前往迪拜，当时，当地疫情依然严峻，每天都有新增病例和死亡病例。在迪拜期间，他的主要任务是为中国馆的工作人员提供医疗保障，包括指导他们做好防护，为感染者提供医疗指导和帮助，同时定期巡视场馆内的医疗设施和设备，确保完善且充足。在这段时间里他顺利完成了保障任务（图5）。
图5 占扬清远赴阿联酋参与迪拜世博会的医疗保障任务
“无论是参与新冠药物研发，还是参与迪拜的医疗保障，这些经历对我来说都是非常宝贵的。它们丰富了我在不同场景下的工作经验，更是难得的锻炼机会，让我在专业上和心理上都得到了成长。”在这个过程中，能够用自己的专业特长，为医院、呼研院和团队做一些力所能及的事情，体现自己的价值，对于占扬清来说，是无比开心的事。
在疫情期间，广州医科大学附属第一医院、广州呼吸健康研究院在基础研究、应用研究、产品研发和市场应用的科研创新中发挥了重要作用，为全国抗疫工作做了重要贡献。在这个过程中，他深刻感受到，无论是对疫情的深入分析、药物研发的策略制定，还是临床试验的高效开展等，都还有很多知识需要学习和探索。同时，他也在团队的协作中汲取了力量，深刻认识到只有团结协作，才能克服重重困难，最终取得成功。
新冠疫情过后，人们逐渐回归正常生活。但呼吸科医生的工作却从未停歇。在新冠药物研发上市后，占扬清又马不停蹄地投入到了抗甲流药物昂拉地韦的研究中，并作为团队主要成员之一参与其中。
昂拉地韦是一种全新靶点的抗甲流药物，其独特的作用机制使其在临床试验中表现出色。此前，昂拉地韦治疗成年急性无并发症甲流感染的多中心、双盲、随机、安慰剂对照临床 II 期试验已完成，结果于2024年正式发表在《柳叶刀·感染病学》（
The Lancet Infectious Diseases
）杂志。
“Ⅱ期临床试验获得阳性结果，不仅为药物的研发提供了有力支持，也让我们对国内药物临床试验的研发更有信心。”占扬清感言，尽管疫情影响了II期的入组进度，但通过与药监部门的沟通，顺利推进了Ⅲ期研究。昂拉地韦已提交新药上市审批（NDA）并获国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理，有望成为全球首个抗甲流治疗的PB2新药。
采访前一天，好消息再度传来，历经一年余几经修改的昂拉地韦Ⅲ期研究正式被《柳叶刀·呼吸病学》（
The Lancet Respiratory Medicine
）接收。让我们共同期待新药上市的好消息！
占扬清
广州医科大学附属第一医院，广州呼吸健康研究院，医学博士，副主任医师，硕士生导师。广东省医学会呼吸病学分会第十届委员会感染学组委员兼秘书，广东省医师协会呼吸科医师分会第五届委员会结核防治专业组成员，广州市医学会结核病学分会第十届委员会委员，广东省医学会医院感染预防与控制学分会第一届委员会感染学组秘书，胸部疾病学会肺癌全程管理多学科专委会委员。
主要从事呼吸道病毒感染、肺真菌病、临床药物验证研究，以第一/共一作者在
The Lancet Infectious Diseases、eClinMedicine、NPJ Biofilms Microbiomes
等杂志发表SCI文章18篇，近5年累计影响因子超过100分，获得中国发明专利9项。
责任编辑：董 杰 AME Publishing Company
排版编辑：陈 童
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