本文主要介绍了CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗中的应用，特别是NATALEE研究的最新成果。该研究结果显示，瑞波西利联合内分泌治疗能显著降低II-III期患者的复发风险，提高iDFS和OS获益。
NATALEE研究是一项全球多中心、随机对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估瑞波西利联合内分泌治疗在HR+/HER2-早期乳腺癌（EBC）中的疗效。该研究纳入了更广泛的II期和III期患者，包括N0伴高危因素患者，为中高危复发风险的EBC患者带来了新的治疗选择。
NATALEE研究结果显示，瑞波西利联合内分泌治疗能够显著降低II-III期患者的复发风险，提高iDFS和OS获益。在各亚组中均观察到一致的获益趋势，包括II期亚组、N0亚组、III期和N1-3亚组等。
瑞波西利的安全性良好，未见新的安全性信号。NATALEE研究的用药方案为3年的辅助治疗方案，初始剂量从晚期的600mg调整至400mg，这一设计主要考虑到乳腺癌患者的复发风险时间分布和患者依从性。
相较于monarchE研究，NATALEE研究在入组人群和用药方案等方面存在差异。NATALEE研究覆盖了更多II期患者和III期N0疾病患者，更符合中国的临床实践。此外，NATALEE研究的疗程延长至3年，初始剂量也有所调整。
CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）在HR+/HER2-早期乳腺癌（EBC）辅助治疗中展现出了巨大的潜力。今年3月NATALEE研究全文荣登《新英格兰杂志》（NEJM），研究结果表明瑞波西利可有效降低II-III期HR+/HER2-EBC患者的复发风险
1
，开启了CDK4/6i辅助治疗中高危人群的新时代。而此次2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，NATALEE研究4年随访结果以LBA口头报告的形式再次重磅登场，更新结果显示瑞波西利组的无病进展生存率（iDFS）临床获益进一步提升，并且各亚组均有良好获益
2
。为此，【肿瘤资讯】特邀请了NATALEE研究中国Leading PI,
中国医学科学院肿瘤医院的徐兵河院士
深入解读NATALEE研究这次4年随访结果的重要意义及该研究匠心设计。
肿瘤内科专家，北京协和医学院长聘教授、博士生导师
曾任中国医学科学院肿瘤医院大内科主任
现任国家新药（抗肿瘤）临床研究中心主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员
国家抗肿瘤药物临床监测专家委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员
中国医药教育协会肿瘤临床科研创新发展专业委员会主任委员
中国医师协会内科医师分会副会长
北京乳腺病防治学会理事长
HR+/HER2- EBC复发风险和辅助治疗未被满足的需求
早期乳腺癌的治疗目标是治愈，但仍有许多 HR+/HER2- 早期乳腺癌患者即便接受了传统辅助治疗仍会复发转移，进展为不可治愈的疾病。一项荟萃分析研究结果显示，接受内分泌辅助治疗后，1-3个淋巴结转移（N1）和 4-9 个淋巴结转移（N2）的HR+ EBC患者，5年短期复发风险分别为 10% 和 22%，而20年长期复发风险分别为 31% 和 52%
3
。同时，除了N+患者，N0患者的复发风险也不容小觑，最新真实世界研究结果显示，具有高危因素的 N0 亚组患者接受辅助内分泌治疗后3 年、5 年、7 年内侵袭性疾病复发的累积风险分别高达8.5%、17.4% 和 25.7%
4
。因此，无论是N+还是N0伴高危因素的II-III期早期乳腺癌患者，短期和长期复发风险均不可忽视。
随着内分泌治疗理念与辅助强化治疗探索的不断深入，HR+/HER2- EBC预后已获得了明显改善，但仍未能满足临床需求，治疗策略需要进一步优化。monarchE是探索HR+ EBC在内分泌治疗基础上联合CDK4/6i的重要临床研究之一，其取得了阳性结果，但monarchE研究仅纳入了淋巴结阳性、高复发风险的HR+/HER2- EBC，排除了多数II期患者和III期N0疾病患者，强化辅助治疗策略仍存在空白
5
。与之相比，NATALEE研究，纳入了更广泛的II期和III期患者，包括N2+, 全部N1患者和N0伴有高危因素患者，为中高危复发风险的HR+/HER2- EBC强化辅助治疗带来了新的选择
1
。
2024 ESMO NATALEE研究重磅更新4年随访数据，iDFS获益持续提升
NATALEE研究为一项全球多中心、随机对照的Ⅲ期临床试验，共纳入5101例II-III期HR+/HER2-EBC患者，1:1随机接受瑞波西利联合内分泌治疗或单独内分泌治疗。
2024 ESMO年会上，NATALEE研究4年随访结果再次证实瑞波西利强化辅助治疗方案能够为II-III期患者带来持续的iDFS获益，两组之间的iDFS绝对获益进一步扩大，为临床实践再次增添了用药信心。
4年随访研究结果
2
显示，中位随访44.2个月后，所有患者均已停止瑞波西利用药，意向治疗（ITT）人群中，
瑞波西利组和对照组的4年iDFS绝对获益为4.9%（88.5% vs 83.6%，HR=0.715，P＜0.0001）。
图2. NATALEE研究ITT人群4年iDFS绝对获益（4.9%）
同时，在II期、III期、N0和N1-3等亚组患者中，4年iDFS结果均观察到一致的获益趋势。
图3. NATALEE研究各亚组4年iDFS具有一致的获益趋势
II 期及 N0 伴高危因素患者既往认为复发风险较低，但通过 NATALEE 研究的对照组数据可看出，这些患者在接受 AI 单药治疗 4 年时约有 10～13% 的患者会出现 iDFS 事件，复发风险不容小觑
2
。
而接受瑞波西利联合内分泌治疗后，II期亚组患者的4年iDFS绝对获益可提高4.3%，伴有高危因素的N0亚组患者可提高5.1%
2
。
图4. （左）：II期亚组患者的4年iDFS绝对获益（4.3%）
（右）：N0亚组患者的4年iDFS绝对获益（5.1%）
同时，相较于2023年SABCS公布的II期亚组和 N0亚组患者的3年iDFS绝对获益（1.6%和2.6%）
6
，
随着随访时间的延长，II期和N0亚组的4年iDFS绝对获益进一步提高。
本次 4 年 iDFS 数据再次证明了瑞波西利在这部分人群中的确切疗效，并且打消了之前部分临床专家对于这一人群获益不够明显的疑虑。考虑到这部分患者复发常常较晚，可能随着随访时间延长，瑞波西利组带来的疗效改善会更加显著。
此外，
在与 monarchE 研究重叠度较高的 III 期和N1-3亚组人群中，NATALEE 研究也分别取得了 5.9% 和5.0%的 iDFS 提升
，这一数据也证明了瑞波西利所带来的获益可在 NATALEE 全人群中得到展现
2
。
图5. （左）：III期亚组患者的4年iDFS绝对获益（5.9%）
（右）：N1-3亚组患者的4年iDFS绝对获益（5.0%）
考虑到 NATALEE 研究入组人群包含了 monarchE 全部人群且只要有淋巴结转移不再需要判断其他风险因素，瑞波西利上市后或可能改变目前诊疗流程，简化临床治疗决策。
安全性方面，
中位随访时间延长11个月后，所有患者均已停止瑞波西利用药，其中62.8%的患者完成了3年瑞波西利辅助治疗，未见新的安全性信号，
总体不良反应与之前报告结果基本一致。其中，既往瑞波西利因不良反应（AE）导致的停药率为19.5%
6
，而此次报告的因AE导致的停药率仅增加了0.5%，最常见的引起停药的AE为不伴有胆红素升高的肝酶升高
2
。针对这部分患者，临床实践中可通过毒副反应的预处理及管控，进一步有效降低发生率和严重程度。
本次大会还同步更新了NATALEE研究的总生存（OS）结果，结果显示瑞波西利组的死亡风险进一步降低，并呈现OS获益的趋势。在中位随访33.3个月时，相对于对照组，瑞波西利组的死亡风险降低了10.8%（HR=0.892）
1
，
而此次中位随访44.3个月，瑞波西利组的死亡风险进一步降低至17.3%（HR 0.827，P = 0.07）
2
，
瑞波西利辅助治疗有望延续其晚期研究OS的光环，再次取得统计学差异，这在早期乳腺癌的临床研究中十分难得。
