自闭症谱系障碍（ASD）是一种复杂的神经发育疾病，其核心症状包括社交障碍和重复行为，但背后机制长期困扰科学和医学界。近年来，研究提示肠道微生物可能通过“肠脑轴”调控大脑功能，而ASD患者普遍存在的胃肠道功能异常更凸显了这一关联的重要性。然而，肠道如何通过分子层面影响大脑，尤其是不同细胞类型在发育中的动态变化，仍是未解之谜。2025年2月5日，中国科学院动物研究所赵方庆团队在Cell Genomics发表题为Single-cell delineation of the microbiota-gut-brain axis: probiotic intervention in Chd8haploinsufficient mice的研究论文。该研究首次在单细胞分辨率下系统性揭示了ASD高风险基因Chd8缺陷对大脑与肠道多个发育阶段的影响，并通过益生菌干预逆转了模型小鼠的社交行为缺陷。这一成果不仅为解析ASD发病机制及肠脑互作提供了全新视角，更为通过靶向肠道微生物改善神经行为障碍的临床干预提供了新思路。
研究团队利用单细胞转录组测序技术，对Chd8+/-小鼠和野生型小鼠从胚胎期（E14.5）到成年期（P60）的大脑和肠道组织进行了跨发育阶段的动态解析，构建了超过46万个细胞的精细图谱。研究发现，Chd8单倍体不足导致胚胎期放射状胶质前体细胞和兴奋性神经元前体分化滞后，且成年期大脑中小胶质细胞异常激活，引发神经炎症和凋亡通路的上调；Chd8缺陷小鼠肠道中T、B淋巴细胞分化紊乱，免疫球蛋白IgA水平显著降低，同时肠道上皮细胞过度增殖，微绒毛长度增加约27%，提示肠道屏障功能异常；非常有意思的是，大脑与肠道共享的差异基因（如Klf4和Ezr）在发育中呈现“此消彼长”的逆向调控模式，凸显肠脑互作的复杂性。为明确肠道特异性机制，团队构建了肠道上皮细胞Chd8条件性敲除（Chd8ΔIEC）小鼠。结果显示，这些小鼠虽保有基础社交能力，却丧失了对新社交对象的探索兴趣，且大脑皮层中谷氨酸/GABA平衡失调——这一现象与经典ASD模型高度一致。令人惊讶的是，肠道上皮细胞的Chd8缺陷并未显著改变全身免疫细胞比例，却直接导致肠道结构异常，表明肠道局部微环境变化可能通过肠脑轴远程调控神经功能。
基于肠道微生物在ASD中的潜在作用，团队筛选出源自Chd8缺陷小鼠肠道的鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus murinus）进行干预。持续一个月的益生菌治疗后，Chd8ΔIEC小鼠的社交新奇性缺陷显著改善，且伴随Drd2阳性神经元比例升高、突触可塑性相关通路（如Gria2和Snap25）的恢复。单细胞分析进一步揭示，益生菌可能通过调节肠道炎症、代谢物分泌或迷走神经信号，重塑大脑神经元与胶质细胞的互作网络。
总之，该研究首次在单细胞水平上揭示了Chd8基因缺失如何影响大脑和肠道的细胞发育，发现了非神经元细胞（如肠道上皮细胞、小胶质细胞）在ASD中的核心作用，突破了过去仅关注神经元的局限；揭示了特定益生菌可精准改善ASD相关社交缺陷，为无创、安全的微生物疗法奠定理论基础。这项研究不仅加深了我们对ASD发病机制的理解，还为未来神经精神类疾病的治疗带了新启示。中国科学院动物研究所副研究员冀培丰、博士生王宁、博士后于游为该研究的共同第一作者，中国科学院动物研究所赵方庆研究员为该研究的通讯作者。原文链接：
https://www.cell.com/cell-genomics/fulltext/S2666-979X(25)00024-2
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