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EMBO J | 尹成骞/初波/年永合作揭示SLC25A1-ACLY轴调控FSP1蛋白稳定性及在肿瘤治疗中的潜在价值

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-02-03 09:57

正文

铁死亡是一种铁离子依赖性的程序性细胞死亡，其主要特征是细胞内脂质过氧化物积累至致死水平【1】。近年来，铁死亡因其在肿瘤抑制、癌症免疫治疗及抗药性调控中的重要作用，有望成为一种全新的抗癌策略【2】。FSP1作为一种NADPH依赖的氧化还原酶，可以通过将CoQ10（辅酶Q10）还原为泛醌（CoQH2）或将维生素K还原为VKH2，从而抑制脂质过氧化，在铁死亡调控中发挥关键作用【3,4】，因而被视为铁死亡治疗中的潜在靶点。目前，FSP1的功能调控机制已知包括肉豆蔻酰化【5】和泛素化【6,7】，但其他可能的调控机制及其对铁死亡敏感性和肿瘤生长的影响仍未被充分揭示。

2025年1月29日，深圳湾实验室肿瘤研究所尹成骞研究员团队联合山东大学基础医学院初波教授、南京中医药大学药学院年永教授在The EMBO Journal发表题为 SLC25A1 and ACLY maintain cytosolic acetyl-CoA to regulate ferroptosis susceptibility via FSP1 acetylation 的研究论文，揭示了SLC25A1和ACLY通过驱动线粒体柠檬酸盐转运及细胞质乙酰辅酶A的合成，维持FSP1的乙酰化水平，进而阻止其被泛素化降解，从而调控铁死亡敏感性。

团队首先采用CRISPR-Cas9系统对solute carrier（SLC）超家族进行敲除筛选，发现柠檬酸转运体SLC25A1是RSL3诱导铁死亡的关键调控因子。进一步研究表明，在多种肿瘤细胞中敲低SLC25A1，会显著增加细胞对RSL3、erastin及胱氨酸饥饿诱导的铁死亡的敏感性。此外，在小鼠肝脏缺血再灌注模型中，SLC25A1被证实具有抑制铁死亡的作用。

SLC25A1将线粒体内柠檬酸转运至细胞质后，ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）会将柠檬酸转化为草酰乙酸和乙酰辅酶A。研究发现，敲低SLC25A1会导致细胞质柠檬酸及乙酰辅酶A水平显著下降。同时，敲低ACLY亦会增加细胞对RSL3和erastin诱导的铁死亡敏感性，而双敲SLC25A1与ACLY未表现出累加效应。此外，外源性补充醋酸盐能够恢复细胞存活，进一步证实了SLC25A1与ACLY协同通过生成乙酰辅酶A来抑制铁死亡。

为了阐明SLC25A1调控铁死亡敏感性的机制，团队进行了非靶向脂质组学、RNA-seq及全蛋白组学分析，发现敲低SLC25A1和ACLY均显著降低FSP1的蛋白水平，但不影响其mRNA水平。作为蛋白质乙酰化的唯一供体，乙酰辅酶A可调节蛋白质的活性、亚细胞定位及稳定性。免疫沉淀实验结合泛乙酰化抗体检测表明，FSP1存在乙酰化修饰，其中K168是其主要乙酰化位点。进一步实验显示，乙酰转移酶KAT2B和去乙酰酶HDAC3分别负责调控FSP1的乙酰化水平。更重要的是，FSP1 K168位点的乙酰化能够抑制K29泛素化，从而维持FSP1蛋白的稳定性，抵抗铁死亡的发生。

随后，团队证实敲低SLC25A1或ACLY都可以降低FSP1乙酰化，并促进其蛋白降解。对黑色素瘤组织芯片的多重免疫荧光染色的结果表明SLC25A1、ACLY和FSP1的表达呈正相关。此外，在皮肤黑色素瘤和肺腺癌患者中， SLC25A1和ACLY的高表达与较差的临床预后密切相关。最后，药物靶向抑制SLC25A1和ACLY可以在体外体内显著增强肿瘤细胞对铁死亡的敏感性，证明SLC25A1/ACLY调控的铁死亡是肿瘤治疗中的潜在靶点。

综上所述，此项研究证明SLC25A1-ACLY轴促进FSP1 K168的乙酰化，从而增加FSP1蛋白的稳定性并抑制铁死亡敏感性。靶向抑制SLC25A1和ACLY可以增强肿瘤细胞铁死亡敏感性，表明对该途径的深入研究可能为基于铁死亡的癌症治疗提供新的策略。

深圳湾实验室肿瘤研究所尹成骞研究员、山东大学基础医学院初波教授及南京中医药大学药学院年永教授为本文共同通讯作者。深圳湾实验室研究助理李薇、山东大学博士研究生韩靖，以及深圳湾实验室助理研究员黄斌博士和研究助理徐腾腾为本文共同第一作者。

原文链接：

https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44318-025-00369-5

制版人：十一

参考文献

[1] Dixon Scott J, Lemberg Kathryn M, Lamprecht Michael R, Skouta R, Zaitsev Eleina M, Gleason Caroline E, Patel Darpan N, Bauer Andras J, Cantley Alexandra M, Yang Wan S et al (2012) Ferroptosis: An Iron-Dependent Form of Nonapoptotic Cell Death. Cell 149: 1060-1072.

[2] Lei G, Zhuang L, Gan B (2022) Targeting ferroptosis as a vulnerability in cancer. Nat Rev Cancer 22: 381-396

[3] Bersuker K, Hendricks JM, Li Z, Magtanong L, Ford B, Tang PH, Roberts MA, Tong B, Maimone TJ, Zoncu R et al (2019) The CoQ oxidoreductase FSP1 acts parallel to GPX4 to inhibit ferroptosis. Nature 575: 688-692.

[4] Mishima E, Ito J, Wu Z, Nakamura T, Wahida A, Doll S, Tonnus W, Nepachalovich P, Eggenhofer E, Aldrovandi M et al (2022) A non-canonical vitamin K cycle is a potent ferroptosis suppressor. Nature 608: 778-783.

[5] Doll S, Freitas FP, Shah R, Aldrovandi M, da Silva MC, Ingold I, Goya Grocin A, Xavier da Silva TN, Panzilius E, Scheel CH et al (2019) FSP1 is a glutathione-independent ferroptosis suppressor. Nature 575: 693-698.

[6] Yuan J, Lv T, Yang J, Wu Z, Yan L, Yang J, Shi Y (2022) HDLBP-stabilized lncFAL inhibits ferroptosis vulnerability by diminishing Trim69-dependent FSP1 degradation in hepatocellular carcinoma. Redox Biol 58: 102546.

[7] Gong J, Liu Y, Wang W, He R, Xia Q, Chen L, Zhao C, Gao Y, Shi Y, Bai Y et al (2023) TRIM21-Promoted FSP1 Plasma Membrane Translocation Confers Ferroptosis Resistance in Human Cancers. Adv Sci (Weinh) 10: e2302318.

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