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Sci Transl Med丨胰腺肿瘤KRAS-G12D靶向治疗耐药性的新机制

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-02-01 09:56

正文

胰腺导管腺癌（PDAC）是最常见的胰腺癌类型，且由于诊断较晚和治疗选择有限，其五年生存率较低。Kirsten大鼠肉瘤病毒同源基因（KRAS）突变出现在约95%的PDAC病例中，其中KRAS-G12D（第12位的甘氨酸（G）被天冬氨酸（D）取代）是最常见的类型。历史上，KRAS突变被认为是不可靶向的。然而，2022年，美国食品药品监督管理局（FDA）为adagrasib（MRTX849）治疗KRAS-G12C突变的非小细胞肺癌授予了突破性治疗认证。随后，MRTX1133作为首个选择性KRAS-G12D抑制剂（G12Di）被开发，旨在靶向KRAS的活性和非活性形式。包括在PDAC的KPC小鼠模型中的前临床研究显示了该药物的良好疗效。然而，随着治疗的推进，G12Di耐药性的出现仍然是一个重大障碍，揭示这种耐药性背后的分子机制，对于提高KRAS-G12D靶向治疗的效果至关重要。

模式识别受体（PRRs）是天然免疫细胞中的一种蛋白质，能够检测与病原体或细胞损伤相关的分子模式。尽管PRRs主要在免疫细胞中表达，但它们也可以在肿瘤细胞中上调，从而影响肿瘤的发生发展以及对治疗的反应。PRRs的上调有助于维持一个持续的炎症微环境，并激活包括核因子κB（NF-κB）、自噬和上皮-间充质转化等关键信号通路，从而促进细胞增殖、侵袭性及抗凋亡能力的提高。然而，PRRs在KRAS靶向药物耐药性中的具体作用尚未明确。

2025年1月29日，吉林大学中日联谊医院李长锋、广州医科大学附属第三医院柳娇、美国西南医学中心唐道林和康睿的研究团队在Science Translational Medicine期刊上发表了题为AGER-dependent macropinocytosis drives resistance to KRAS-G12D–targeted therapy in advanced pancreatic cancer 的文章，揭示了PRR晚期糖基化终产物受体（AGER）在胰腺癌细胞中的重要作用，及其如何促进MRTX1133的耐药性。

该研究通过多种胰腺癌小鼠模型（包括患者来源的异种移植模型和基因工程小鼠模型）证实，AGER依赖的大吞噬作用在KRAS-G12D靶向治疗耐药性中起着至关重要的作用。具体而言，AGER通过与二磷酸蛋白（DIAPH1）的相互作用，激活RAC1依赖的细胞骨架重组，促进巨胞饮（macropinocytosis）的发生，进而增加细胞对营养物质和抗氧化物质的摄取，包括谷胱甘肽。这一过程最终抑制了MRTX1133诱导的细胞凋亡，从而导致治疗效果的减弱。

研究人员进一步发现，通过抑制AGER-DIAPH1相互作用或大吞噬作用，可以显著提高MRTX1133的疗效，且与免疫系统的协同作用进一步增强了抗肿瘤效果。在免疫功能正常的小鼠模型中，联合使用AGER-DIAPH1抑制剂（如RAGE229）或大吞噬作用抑制剂（如EIPA）不仅增强了MRTX1133的抗肿瘤活性，还促进了HMGB1依赖性的CD8+ T细胞的肿瘤免疫反应。这一发现为克服胰腺癌KRAS靶向治疗的耐药性提供了新的思路，并为临床治疗提供了潜在的药物联合方案。

本研究得到了中南大学湘雅二医院谢阳春团队的支持。