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傅俊凯JACS：利用导向基团策略实现非活化烯烃的分子间烷基氨双官能团化反应

研之成理 · 公众号 · 科研 · 2019-11-02 07:00

正文

▲第一作者：李阳、梁玉洁；通讯作者：傅俊凯、毕锡和、关威

通讯单位：东北师范大学

论文DOI： 10.1021/jacs.9b07607

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本课题组利用导向基团策略，一方面拉近活泼的二级烷基氮自由基与非活化烯烃的距离，促进氮自由基对烯烃的迁移插入；同时导向基团可以稳定高价铜中间体，有利于其发生还原消除或者转金属之后的还原消除过程，从而实现了铜催化分子间非活化烯烃的烷基氨双官能团化反应。

背景介绍

烯烃化合物的分子间氨基双官能团化反应是构建具有邻位官能团的烷基氨化合物的高效手段。尽管共轭烯烃(主要是指苯乙烯以及丙烯酸酯类化合物)的氨基双官能团化反应得到了很好地发展，非活化烯烃的氨基双官能团化反应至今仍然处于不断探索之中。这主要是由于非活化烯烃化合物自身的反应活性较低，同时其电子没有偏向，导致氨基双官能团化反应的效率往往较为低下，同时反应的区域选择性不易控制。

一般来讲，非活化烯烃的分子间氨基双官能团化反应主要通过两种方式实现。烯烃化合物与正离子试剂反应形成三元环的鎓离子，随后被含氮亲核体分子间进攻，开环得到双官能团化产物；或者过渡金属先与非活化烯烃配位形成烯烃-金属π络合物，随后该络合物被含氮亲核体进攻，得到含氮的有机金属物种，最后进一步转化为双官能团化产物。但是这两种方式中，含氮亲核体限定于带有吸电子基团的氮源，对于富电子的烷基氨化合物往往不适用。一方面富电子烷基氨化合物非常容易被氧化，难以与具有氧化性的正离子试剂兼容，另一方面烷基氨化合物极易与过渡金属配位，使得催化剂失活。

直到近期，非活化烯烃的分子间烷基氨双官能团化反应才有所突破。利用非活化烯烃对于Cu-B或Ni-C键的迁移插入以及随后的亲电氨化过程，Miura以及Engle分别实现了非活化烯烃的氨硼化（ Org. Chem. Front. 2019 , 6 , 2991）和碳氨化反应（ ACS Catal. 2019 , 9 , 224）。Hull利用非活化烯烃与α-卤代羰基化合物以及烷基氨化合物的三组分反应，经由氧杂的碳正中间体，实现了分子间的碳氨化反应（ J. Am. Chem. Soc. 2018 , 140 , 58）。考虑到烷基氨化合物在天然产物以及药物分子中的广泛存在，发展新的方法来进一步扩展非活化烯烃的分子间氨基双官能团化反应的类型和范围，具有非常重要的意义。

研究出发点

氮自由基是构建C-N键的一类非常好的中间体，其能够很好地弥补双电子过程中的一些限制。现阶段氮自由基的研究主要集中在带有吸电子基的氮自由基，对于烷基氮自由基的研究非常少，其产生需要的苛刻反应条件、自身的亲核性以及不稳定性极大地限制了烷基氮自由基的应用。最近的研究表明，当烷基氮自由基与质子或者路易斯酸结合时，能够形成亲电性的烷基氮自由基正离子（ARCs），从而参与到一些极性自由基反应过程中，如分子间芳环 C-N 的构建（ Nat. Chem. 2019 , 11 , 426）。但是对于非极性的非活化烯烃来讲，ARCs的加成依然十分困难。同时当 C-N 形成的效率低下时，瞬态的 ARCs 会迅速发生分解。因此，当前利用 ARCs 实现非活化烯烃的烷基氨双官能团化往往局限于分子内过程（ Angew. Chem. Int. Ed. 1983 , 22 , 337），或者在强酸性条件下的分子间氨氯化反应（ J. Am. Chem. Soc. 1964 , 86 , 5340）。

根据本课题组之前在导向基团协助的非活化烯烃的偶联反应中（ J. Am. Chem. Soc. 2018 , 140 , 16929, Supplementary Cover）获得的认识和经验，我们认为当在非活化烯烃底物上装上合适的导向基团时，一方面导向基团能够与过渡金属配位，拉近烷基氨自由基-过渡金属络合物与烯烃的距离，极大地促进随后的氮自由基对烯烃的迁移插入过程；另一方面，导向基团能够很好地充当双齿配体的角色，有助于高价金属中间体的稳定，从而为后续的还原消除等过程提供可能性。通过这个策略，本课题组最终实现了首例分子间非活化烯烃的烷基氨溴化以及烷基氨叠氮化反应，同时极大地扩展了烷基氨氯化反应的范畴。相关工作被选为当期 JACS 的 Supplementary Cover。

图文解析

烷基氨卤化反应

我们以烷基氨氯化反应为模型，在完成了条件筛选之后，对烷基氨氯底物的范围进行了相应的扩展（Table 2）。无论是环状的还是链状的氨氯化合物都能够很好地转化为相应的产物。多种官能团结构均可以兼容，包括醚类、双键、叁键和酯基等。此外，对酸性条件敏感的缩醛以及未保护的羟基结构也能够经受住当前的反应条件得到预期的产物。我们也尝试了带有萘环、噻吩以及咔唑结构的氨氯化合物，均能够以较好的收率得到相应的氨氯化产物。

在此基础上，我们也尝试了烷基氨溴化合物。烷基氨溴化合物比相应的氨氯化合物更加不稳定，不能够分离纯化，只能够现场制备使用，因此其使用的范围特别有限，到目前为止，只有不超过5篇文献报道烷基氨溴化合物参与的反应。幸运的是，我们预期的氨溴化产物能够以非常好的收率得到。该反应同样具有较好的官能团兼容性，包括环状和链状的氨溴化合物，以及带有醚类、双键、叁键、酯基、缩醛、羟基、萘环、噻吩结构的氨溴化合物均能够实现相应的氨溴化反应。

接着，我们以吗啉氮氯或氮溴化合物为组分，探究了非活化烯烃底物的适用范围（Table 3）。各种 α-单取代的烯烃化合物均可以适用于氨卤化反应，同时该反应也展现出非常好的官能团容忍性，无论是烷基还是芳基，以及各种官能团结构，如三元环、氯原子、甲氧基、缩醛、双键、叁键、萘环、噻吩以及未保护羟基都能够兼容。对于位阻相对较大的 α-双取代烯烃底物，氨卤化反应也可得到相应的产物。此外，对于 1，1-二取代烯烃和环己烯底物来讲，氨氯化反应均能够较好地发生，而氨溴化反应则不能得到预期产物。

我们所获得的氨卤化产物具有多个官能团，能够作为中间体进一步转化为其他有用的有机结构化合物。我们以氨溴化合物 5a 为例，在极性溶剂乙腈中，氨基能够取代邻位的卤素，形成三元环氮丙啶正离子中间体，从而被各种 N -、 O - 以及 S - 亲核体进攻，开环得到氨基从 γ 位移至 β 位的产物 8 - 12 。能够适用的亲核试剂包括叠氮根、羧酸根、甲硫基、硫酯根和硫氰根等。在有机碱，如 DBU（1, 8-二氮杂二环十一碳-7-烯）的作用下， 5a 能够发生消除反应，从而得到γ位氨基化的α, β-不饱和酰胺化合物 13 。

除此之外，烷基卤素还可以很好地充当亲电体参与到自由基反应过程中。如在 AIBN (偶氮二异丁腈)引发剂的作用下，烷基卤素可以与三丁基锡氢作用，攫取氢源，从而得到脱卤产物 14 ；也可以与三丁基烯丙基锡反应，将卤素转化为非常有用的烯丙基结构，得到化合物 15 。

基氨叠氮化反应

我们在研究氨卤化反应过程中发现，当向氨氯化反应中添加溴化锂时，或者在氨溴化反应中添加氯化锂时，均能够观测到交叉反应的产物。基于此，我们认为在反应过程中发生了高价铜中间体的配体交换过程。如果向反应中添加适宜的亲核试剂，那么也有可能与高价铜发生配体交换以及还原消除，最终实现三组分反应。令我们欣喜的是，当向反应体系中加入NaN ₃ 或者AgN ₃ 时，三组分的分子间烷基氨叠氮化反应确实按照设想的情况发生了，这也是首例利用富电子烷基氨作为氮源，实现的非活化烯烃的分子间氨叠氮化反应。该反应同样具有非常好的底物适用范围（见Table 4）。

反应机理的研究和提出

为了更好地探究该反应的机理，我们做了一些控制实验。向氨氯化反应中加入自由基抑制剂BHT(二丁基羟基甲苯)可以有效地抑制反应，同时产生氨基加合化合物 16 ；将带有 d-烯烃的二烷基氨氯化合物 17 投入到氨氯化反应中，除了预期的氨氯化产物之外，还能够分离得到部分其自身环合的产物 19 。这些结果表明该反应很有可能经历了二烷基氨自由基中间体。此外，将带有环丙烷结构的烯烃化合物投入到氨叠氮化反应中，我们并没有观察到环丙烷开环的副产物，这个Radical Clock实验说明反应经历了三价铜的中间体。

基于此，我们提出了该反应的可能机理（Scheme 4）。烯烃底物首先与一价铜配位，随后发生单电子转移（SET）过程得到二价铜 B 以及二烷基氨自由基 C 。由于烷基氨自由基具有亲核性，会与二价铜配位形成络合物 D 。这样的配位作用将分子间反应模拟为分子内过程，能够极大地促进氮自由基对于非活化烯烃的迁移插入，得到三价铜中间体 E 。最后发生还原消除得到氨卤化产物 3 或 5 。当有叠氮亲核试剂存在时，叠氮基能够与卤素发生交换，生成中间体 F ，最终还原消除得到氨叠氮化产物 20 。

为了更好地研究该反应的历程，我们与东北师大化学学院功能材料化学研究所关威副教授合作，对反应的机理进行了密度泛函计算（DFT）。如 Figure 2 所示，计算结果表明该反应经历了一个二价铜-氮自由基络合物对于非活化烯烃的协同迁移插入过程得到三价铜中间体，以及随后的三价铜还原消除构建 C-X 键（path a）。并且还原消除过程的能垒为 23.0 kcal/mol，是反应的决速步骤。同时通过进一步的计算对比，我们也排除了氯自由基与碳自由基重组的路径（path b）以及胺卤化合物直接对一价铜的氧化加成形成三价铜的路径（path c）。

总结与展望

本工作通过导向基团的策略，利用金属铜与二烷基氨卤化合物的 SET 过程来形成烷基氨自由基中间体，在导向基团的促进下实现对非活化烯烃的迁移插入，最终通过三价铜中间体的还原消除或者配体交换/还原消除过程，实现分子间的氨卤化反应和三组分的氨叠氮化反应，为非活化烯烃的烷基氨双官能团化提供了一种新的思路。在后续研究中，我们可以更换不同的亲核试剂，将该类型的反应的范畴继续扩大；另一方面，三价铜的配位点较多，可以允许手性配体的配位，从而也可能实现反应的不对称选择性。

课题组介绍

傅俊凯课题组成立于 2016 年底，一直致力于金属有机化学与新颖有机合成方法学的研究。目前已经在 N -磺酰基三氮唑化学、氮自由基以及非活化烯烃的 Heck 偶联反应等领域取得了一定的进展。课题组成立三年来已经在国际知名学术期刊，包括 J. Am. Chem. Soc. , Chem. Soc. Rev. , Org. Lett. , Chem. Commun. 等发表多篇学术论文，部分工作被选为封面文章。

课题组主页：

https://www.x-mol.com/groups/fu_junkai 。

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