张启逸教授：肝癌新辅助治疗方案需考虑三大因素，仑伐替尼可快速缩瘤在临床中获得广泛应用

肝细胞癌（HCC）是我国的一类高发消化系统恶性肿瘤， 近年来，随着HCC局部治疗、系统治疗手段的发展，肝癌已经进入了综合多学科手段的治疗新时代。其中，对于可切除HCC，局部治疗手段与靶向治疗、免疫治疗的综合新辅助治疗模式正在获得越来越多的应用。【肿瘤资讯】特邀浙江大学医学院附属第二医院张启逸教授分享HCC新辅助治疗经验，探讨新辅助治疗个体化方案的制定策略。

我国有大量乙肝病毒携带者，乙肝患者发展至后期可能产生肝硬化，继而发展为肝细胞癌（HCC）。这部分患者可能并没有早期症状，仅可通过特定检查手段才能发现，一旦疾病发展至晚期，患者预后较差。因此，我国HCC的发病率、死亡率很高，每年新发、死亡病例均超过30万例。

通常仅有早期HCC患者有望接受手术（单个肿瘤＜5cm，或3个以内肿瘤，每个＜3cm），对于肿瘤较大、数量较多的患者，或出现了门静脉癌栓的患者，若直接进行手术，术后复发风险较高，总体生存率难以令人满意。因此，我们需要对一部分患者采取术前的新辅助治疗。

我们在术前筛选出高危复发人群，采用系统治疗如靶向治疗、免疫治疗，局部治疗如肝动脉灌注化疗（HAIC）、经动脉化疗栓塞（TACE）等手段开展新辅助治疗，降低复发风险。近年来，一些研究者尝试将系统治疗与局部治疗联合应用，达到了非常好的肿瘤缓解，起到了1+1+1＞3的效果。

如果可以在术前识别高危复发患者，并以系统治疗、局部治疗有效控制肿瘤，使得大量肿瘤细胞坏死，随后再进行手术，将有望延长患者的无病生存期（DFS），提高总生存（OS）率。

目前，全国多个中心都在开展相应的临床研究，采用不同的新辅助综合治疗模式，很多研究都取得了很好的效果。

● 复旦中山医院孙惠川教授团队开展的一项NeoLEAP-HCC研究，采用仑伐替尼联合帕博利珠单抗进行新辅助治疗，纳入43例术后复发高风险患者，完成新辅助治疗的患者是40例，且进行了R0切除，37例可评估疗效的患者中，14例达到MPR，3例达到pCR，在新辅助治疗期间6例患者出现3级TRAE [1]。

● 西南医院戴海粟教授团队也开展了一项II期新辅助研究，方案是仑伐替尼+PD-1单抗+TACE，纳入19例具有术后高危复发风险因素患者，14例完成根治性手术，12例达到MPR，2例达到pCR，12个月的RFS率和OS率分别是超过80%和90%，无3级或者更高级别的AE[2]。

● 四川大学华西医院曾勇教授团队开展了一项Ib/II期前瞻性研究[3]，使用了卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼和TACE术前治疗“边界可切除”肝细胞癌患者。“边界可切除”肝细胞癌的定义是：（1）单个肿瘤＞10cm；（2）2~3个肿瘤，任意肿瘤＞3cm；（3）≥4个结节，不超过半个肝脏；（4）门静脉癌栓≤Cheng's分级I/II（VP2-3）；（5）无肝外转移。这项研究共纳入了54例患者（Ib期6例，II期48例患者），44例接受了手术切除。所有患者的ORR为70%，DCR为96%，MPR率为44%，pCR率为16%。中位DFS和OS未达到。没有报告严重的3级或4级不良事件。从这项研究的结果可以看出来，在“边界可切除”肝细胞癌患者中，使用卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼和TACE术前治疗安全可耐受，且有明显的抗肿瘤活性。

● 中山大学附属第一医院匡铭教授团队的一项MORNING研究[4]，对于术后复发高危患者在TACE后使用PD-1和CTLA-4双抗做新辅助治疗，入组患者19例，成功手术切除的患者15例，7例MPR，ORR达到73.3%。

目前看来，对于单个肿瘤＞5cm，或多个肿瘤的患者，或肿瘤标志物如甲胎蛋白、异常凝血酶原非常高的患者，都提示肿瘤负荷较大，这些患者都应接受术前新辅助治疗。

新辅助治疗中疾病可能进展，因此在新辅助治疗中，方案的选择需要考虑三个因素。第一个因素是有效率高，一些患者本身复发风险较高，即使经过手术治疗，可能也难以获得很好的预后。在新辅助治疗期间疾病进展，提示需要更改其他治疗方案，经过其他方案治疗后，患者或仍有望接受手术治疗。我们要避免因为选择了疗效较差的方案而导致患者失去手术机会，因此在新辅助治疗中一定要选择有效率高的方案。第二个因素则是起效快，可以在短时间内达到缩瘤效果。第三个因素则是毒副作用较小，我曾接诊的一例患者在接受新辅助治疗后，出现了肝硬化，还有一些患者可能在治疗中出现严重的营养不良、腹水，从而导致无法耐受手术，这同样会影响患者的获益。

因此，我们需要从多角度综合考量，选择合适的新辅助治疗方案，并非所有患者都需要介入+靶向+免疫的综合治疗方案，我们需要结合患者个体情况进行选择。

2018年仑伐替尼上市后，我们中心便已经开始将其应用于HCC和胆道恶性肿瘤中。我们发现仑伐替尼在HCC中的客观缓解率（ORR）较高，起效时间较快，往往仅需6~8周便可观察到明显的肿瘤缓解。因此，仑伐替尼目前仍是新辅助治疗中的优选酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物。在免疫治疗方面，目前各类PD-1抑制剂存在不同的优缺点，且很多已经被纳入医保，因此选择较为自由。

除靶免药物外，我们还会与介入科进行多学科会诊，结合患者个体情况选择合适的局部干预方案，包括HAIC、TACE等，例如对于多发、较小的肿瘤，TACE方案可能是更合适的选择。在新辅助治疗中，我们会定期评估肿瘤及肿瘤标志物的变化，选择合适的手术时机，必要时可能延长新辅助治疗的周期。

既往我们曾接诊一例67岁男性患者，分期为CNLC IIa，患者肝脏S5和S8段有2个肿瘤，其中1个肿瘤位置较为特殊，生长不规则，难以达到精准切除，术后可能存在较高复发风险。我们采取了TACE+仑伐替尼+PD-1抑制剂的新辅助治疗，约1个月后复查两处病灶均达到了部分缓解（PR），后成功进行了手术，术后采取仑伐替尼辅助治疗，随访1年半未见复发。术后约2年时，新发S6段病灶，我们采取了消融治疗，目前患者仍然存活，随访状况良好。

另一例患者为48岁男性，分期为CNLC Ib，其肝脏S5~7段均受到肿瘤侵及，但好在无门静脉癌栓，患者既往有乙肝和丙肝病毒感染，未服药控制。考虑肿瘤超过5cm，且乙肝和丙肝病毒感染未控制，我们采取了仑伐替尼+PD-1抑制剂+TACE的新辅助治疗方案，联合抗病毒治疗。待治疗4个月后，右半肝大部分肿瘤已坏死，无需彻底切除，仅采取扩大的右后叶切除及左肝即可，患者术后恢复得很好，病毒性肝炎也得到了控制。这类患者同样是新辅助治疗的获益人群。

图2. 患者新辅助治疗前后病灶对比

总之，目前随着介入治疗+靶免联合新辅助治疗的应用，越来越多的患者得到了更好的预后，极少患者发生疾病进展，这也给予了我们更多开展新辅助治疗的信心。