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医麦客：希望更多原创CAR-T靶点出现解决实体瘤
2017年8月10日/医麦客 eMedClub/--近期小编发现朋友圈在流传一个临床招募信息：上海长海医院肿瘤科针对晚期胃腺癌和胰腺癌的一项靶向Claudin18.2的CAR-T细胞疗法临床试验正在进行临床招募（NCT03159819）。所使用的CAR-T疗法正是科济公司成功研发的CAR-Claudin18.2 T细胞疗法（CAR-CLD18 T）。
临床试验（图片来源 clinicaltrials.gov）
CAR-T治疗实体瘤靠谱吗？
在细胞疗法出现之前，包括晚期胃腺癌、胰腺癌在内的实体瘤通常是采用手术、放化疗进行治疗，其中胃腺癌的发生率占胃恶性肿瘤的95%，胰腺癌更是常见肿瘤中恶性程度最高的肿瘤，中位生存期和5年生存率都远远低于其他肿瘤，号称“癌中之王”。但是大部分患者术后会出现局部复发或转移，另外，这类恶性肿瘤对放化疗的敏感性也不高。所以基于目前的标准疗法，治疗效果并不理想，而且预后极差。
但是近几年CAR-T技术作为一种新型细胞疗法成功在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上取得重大突破并且即将走向上市，让抗癌科研小分队燃起了希望，被CAR-T疗法的无限潜力所吸引。然而CAR-T治疗实体瘤能否达到像在血液肿瘤中的高完全缓解率，谁都不敢轻易妄言。但是已有研究表明CAR-T疗法成功延续到了实体瘤。以往我们所知道的CAR-T疗法针对实体瘤的靶点包括Meso、GD2、EGFR、CEA等。
为何要以Claudin18.2为靶点？
但提及Claudin18.2这个靶点，小编最先想到的就是2016年ASCO大会上爆红的那个名不见经传的德国公司Ganymed。凭借其Claudin18.2抗体IMAB362治疗晚期胃癌的碾压性临床数据刷屏，让大家记住了Claudin 18.2这样一个靶点。
临床试验（图片来源 clinicaltrials.gov）
临床数据显示（NCT01630083），在高表达Claudin18.2晚期胃癌患者中，IMAB362与化疗组合生存期是化疗的两倍（16.7 vs 9个月）。如此喜人的疗效，让人不禁好奇Claudin18.2这个靶点到底有何过人之处？
在胃癌患者中，Claudin18.2只表达于分化型胃壁细胞，在正常组织中无表达。而且最新研究表明，Claudin 18.2在77%以上的胃癌患者以及80%以上的胰腺癌患者中都过表达，此外还在肺癌，食管癌以及卵巢癌等实体瘤中过表达。（注：Claudin 18.2属于紧密连接蛋白质家族，可以控制层细胞之间的分子流动。然而，在肿瘤中，紧密连接被破坏，Claudin蛋白质失去了其主要作用）
Claudin 18.2（CLDN18.2）在胃腺癌以及胰腺癌中过表达（图片来源 blogs.shu.edu）
IMAB362作为全球首个靶向Claudin 18.2的抗体，已获得FDA和欧盟授予的治疗胃癌和胰腺癌的孤儿药资格。
靶向Claudin 18.2的CAR-T疗法
不走寻常路，科济公司（CARsgen）也利用该靶点成功研发了CAR-Claudin18.2 T细胞疗法（CAR-CLD18 T）。用于治疗晚期胃腺癌和胰腺癌，目前处于I期临床研究，临床试验编号为NCT03159819。并且公司拥有靶向CLD18A2的T淋巴细胞及其制备方法和应用的专利，专利号为CN105315375A。
进行中的CAR-T临床试验（图片来源 CARsgen）
CAR-T细胞治疗专利技术（图片来源 CARsgen）
该研究是一项单臂、开放标签的临床试验，旨在确定CAR-CLD18 T细胞疗法治疗晚期胃腺癌和胰腺癌患者的安全性以及耐受性。临床研究由王斌博士主导，在上海长海医院进行。（注：王斌博士主要从事胃癌、肠癌及胰腺癌的内科及CAR-T细胞免疫治疗。为首届中国GCP联盟青年委员，目前承担国家自然科学基金面上项目一项，并已在国内外发表十数篇论文。主攻方向为消化道肿瘤的细胞免疫治疗）
关于科济生物
科济生物是中国首家专注于嵌合抗原受体修饰的T细胞（CAR-T）免疫治疗的创新型企业。目前，公司已经申报了70多项国际专利，开展了多个CAR-T细胞临床试验，其中包括针对肝细胞癌的首个CAR-GPC3 T临床试验、针对胶母细胞瘤（GBM）的EGFR/EGFRvIII双靶点的CAR-T 的临床试验、针对胃癌、胰腺癌的Claudin18.2靶点治疗的CAR-T 的临床试验以及应用人源化CD19 CAR-T治疗白血病及淋巴瘤临床研究。同时，公司也在积极筹划在美国启动CAR-T临床研究。
参考出处：
DOI: 10.1002/ijc.28400
http://www.mycme.com/home/asco-imab362-can-lengthen-lives-of-gastric-cancer-patients/article/501176/?AspxAutoDetectCookieSupport=1
http://www.carsgen.com/
https://clinicaltrials.gov/
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