盛锡楠教授：晚期尿路上皮癌的精准与靶向治疗进展

医脉通肿瘤科 · 公众号 · · 2021-01-10 18:14

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由北京抗癌协会、北京医学奖励基金会主办的“2021北京泌尿肿瘤青年论坛暨泌尿肿瘤年终盘点”于2021年1月10日以网络+现场会议的形式隆重召开。会议期间，北京大学肿瘤医院盛锡楠教授介绍了《晚期尿路上皮癌的精准与靶向治疗进展》。

药物治疗在尿路上皮癌领域取得了突飞猛进的进步，尤其是免疫治疗领域。本次会议期间，盛锡楠教授主要从成纤维细胞生长因子受体编码基因（FGFR）靶向治疗进展和抗体偶联药物两个方面介绍了尿路上皮癌靶向治疗的进展。

FGFR突变抑制剂成为靶向治疗突破

近年来，研究者探索了尿路上皮癌领域多个靶点，只有靶向FGFR突变的抑制剂取得了成功。

FGFR1/3在侵袭性尿路上皮癌中高度表达（约20%），尤其在luminal 1型肿瘤中。

FGFR突变抑制剂厄达替尼分别在2018年和2019年公布了研究数据，2019年研究结果发表于《NEJM》杂志。

BLC2001研究是一项多中心、开放标签II期研究，旨在评估厄达替尼治疗FGFR突变局部晚期或转移性尿路上皮癌的疗效和安全性。结果显示，99例患者接受了中位5个周期的厄达替尼治疗。其中43%患者既往接受过至少2个疗程的治疗，79%有内脏转移。厄达替尼治疗后，经证实的客观缓解率（ORR）为40%（3%为完全缓解，37%为部分缓解）。在既往接受过免疫治疗的22例患者中，经证实的ORR为59%。中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，中位总生存期（OS）为13.8个月。FGFR突变患者对免疫治疗疗效不佳，应优选对应靶向药物。

2019年4月12日，FDA批准厄达替尼治疗合并FGFR突变的转移性尿路上皮癌，膀胱癌的靶向治疗因此获得突破。厄达替尼有望明年或后年在中国上市。目前，多种多靶点药物也正在研究和探索中。

NTRK融合——拉罗替尼

2018年11月，首款泛瘤种靶向药物拉罗替尼获FDA批准用于治疗携带NTRK融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。此次获批是基于一项I/II期研究，旨在评估拉罗替尼用于55例TRK融合儿童和成人患者的疗效和安全性。该研究于2018年2月发表在《NEJM》杂志。结果显示，总缓解率（ORR）为75%，中位缓解持续时间和中位PFS均未达到。虽然NTRK融合在尿路上皮癌中发生率很低，约为0.5%，但NTRK融合尿路上皮癌目前已有可选的靶向治疗药物。

PARP抑制剂

PARP抑制剂在尿路上皮癌的研究进展不敌前列腺癌。根据既往的相关研究和个案报道，PARP抑制剂可为难治性患者带来一定获益。BRCA2基因突变或错配修复基因缺陷患者可考虑选择PARP抑制剂。目前，奥拉帕利在尿路上皮癌中也在进行相关临床研究：例如NCT02546661、NCT03397394。

尿路上皮癌的靶向治疗：任重道远

2019年，ESMO大会上曾公布了一项研究设计，研究者根据尿路上皮癌分子标志物的表达予以不同的靶向治疗方案，对于无明确靶点患者，可采用免疫治疗。未来，在尿路上皮癌领域，将根据不同的生物学特征采用不同的治疗方案。很多情况下，可能要结合相关靶点和患者的特征制定相关治疗策略。此外，免疫治疗+靶向治疗也是研究探索方向之一。

膀胱尿路上皮癌相关基因和信号通路研究发展迅速，存在大量可利用靶点，有失败，也找到FGFR这个突破口。另外，抗血管药物及靶向HER2的TKI、mTOR抑制剂也看到一定疗效，但尚未取得突破。

抗体偶联思路为靶向治疗打开了一个天窗

对于尿路上皮癌患者，近两年来最重要的进展为抗体偶联药物的发展。抗体偶联药物（ADC）是将具有靶向性质的抗体和强细胞毒性的药物偶联而成的一种抗肿瘤药 ，同样也开创了尿路上皮癌治疗的新局面。

尿路上皮癌的抗血管治疗

抗血管治疗在肾癌中取得了较大进展，在尿路上皮癌中也开展了关于化疗联合抗血管治疗的多项临床研究。2019年ASCO大会报道了一项III期临床研究，结果显示，吉西他滨+顺铂+贝伐珠单抗治疗转移性尿路上皮癌可显著改善中位PFS，但OS未见改善。

免疫治疗联合卡博替尼

COSMIC-021研究是一项多中心、IB期研究，旨在评估卡博替尼+阿替利珠单抗治疗含铂化疗失败尿路上皮癌患者的安全性和疗效。纳入既往接受含铂化疗发生疾病进展的晚期尿路上皮癌患者，结果显示，中位随访16.5个月时，中位PFS为5.4个月，ORR为27%，疾病控制率（DCR）为64%，中位DOR未达到，3~4不良反应发生率为57%，最常见的不良事件为乏力（37%）、腹泻（27%）及食欲下降（23%）。

免疫治疗联合抗血管治疗

今年ESMO大会上，研究者公布了纳武利尤单抗联合Sitravatinib治疗未接受免疫治疗复发性尿路上皮癌患者的疗效。结果显示，ORR达到37%，中位PFS为4个月，中位OS为9.2个月。

抗体偶联药物

抗体偶联药物EV治疗尿路上皮癌取得突破

目前，国内外有三种最成功的抗体偶联药物，包括EV、IMMU-132、RC48。

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