为进入欧盟法规市场，国内API企业可以优先选择欧洲药品质量管理局（EDQM）CEP证书这一途径。本问答总结了CEP常见缺陷，帮助企业尽快获取CEP证书非常关键。由于内容较多，将分为三个部分享给大家。
问：某产品长期稳定性实验只做了25℃±2℃，请问如何确定储存温度？
答：EU有明确规定，如果要申请复验期，你只提供长期稳定实验的数据，也就是25℃下的数据，一般是不会批准复验期的。如果申请复验期，必须提供加速稳定实验数据。在这种情况下，我们建议长期和加速都要做。
问：如何确定哪些化合物具有警戒结构？
答：没有办法给一个绝对的答复。但是可以买一些软件，含有这种分析的。
问：干菌丝适合做起始物料吗？
答：目前为止没有听说过。不好界定是什么物质。请看一下ICH一系列的指导文件，对于这一类物料的生产有明确说明，这个GMP是从工作细胞库的维护开始的，作为起始物料。
问：半合成产品，起始物料为植物提取物，经过五步合成。那未指定杂质应定为0.1%吗？即须符合GM2034吗（合成路线较长）？另起始物料成分复杂，应如何定标准？
答：GM2034是适用的。因为从植物提取物开始进行五步合成，这个合成路径已经很长了。如果日服最大剂量低于2g，应该是0.10，如果高于2g，应该是0.05。应该适用这个标准。起始物料确实成分十分复杂，变数也很多，希望提供尽量多的信息。虽然第一步不好控制，后面的过程控制得紧一点，也可以接受。
问：如何对一类溶剂和起始物料合成中用到的一类溶剂时使用进行合理性说明，具体是哪些内容？
答：首先，要区分这个一类溶剂确实是作为溶剂使用，还是作为合成的反应物使用。有的时候需要用苯作为起始物料，应做严格的界定——到底是溶剂还是起始物。如果是作为物料，那么苯的使用不可避免。如果不是作为溶剂使用，再合成的途径中没有办法取代它。如果是作为反应物料使用，就一定要说清楚。如果确实是作为溶剂使用，那么就要说清楚为什么一定要选择苯一类溶剂作为溶解物料的溶剂。
不管怎样，都要有良好的说明来证明一类溶剂的使用，都要证明最后的限量和水平。比如，起始物料、中间体和成品当中是否有或是没有。当然，最终成品种是否含有这种一类溶剂是取决于合成途径，如果合成途径很长，可能成品中就不含。但是有可能在最前面出现的溶剂，CEP证书上是要求控制的。如果没有进行合理性的说明，就要使用一类溶媒，那样是不会接受的。
问：我们是同一个生产线、同一个设备、两个工艺，一个是CEP工艺，一个是国内工艺。在做设备确认时，只是在做国内工艺验证前做了设备确认，如果欧盟来检查，是否认可国内工艺验证时做的设备确认？
答：不管是什么，都会要求设备确认。比如设备的范围和参数，如果在做国内工艺验证仅仅考虑了国内标准，以温度为例，如果国内和CEP温度的范围不同，且只做了国内工艺的设备确认，显然是不合适的。
问：工艺和所有的设备都一样，只是国内的时候批量大，5批粗品并一批，4次离心甩粒。出口工艺是一批粗品带一批。
答：如果溶剂不一样，需要区别对待，要特别小心。这个与工艺验证有关，和设备关联性不大，因为工艺不太一样，而且要考虑设备是否适用。
问：在发酵产品中适用牛蛋白胨作为发酵原料是否被EDQM所接受？
答：通常来讲，可以接受。但还要基于TSE认证。一般会进行双CEP认证，但是不能给具体的回答，需要根据具体问题具体分析。
问：由于药典上没有杂质定量的分析方法，所以公司自行开发了分析方法以控制杂质，并进行了验证。但就在验证后，药典论坛公布了新的杂质定量控制方法，并与EP6.7共同公布实施。
于是，公司做了10个批次产品两种分析方法的对比实验，请问这是否算交叉实验？如果两种方法都能有效控制杂质，申报材料中是否需要直接使用欧盟药典的方法？在稳定性研究中是否需要两种方法做交叉实验？
答：目前欧洲药典中还没有有关杂质的分析方法，但是EP6.7会实施一个检出杂质的新方法。
如果你们采用的两种方法都能控制相同的杂质，而且检测出的结果具有可比性，那么可以认为这两种方法具有等同性。但是我们仍然希望公司能够说明欧洲药典的方法适合控制任何可能出现的杂质。比如说欧洲药典仍然适用于控制进入成品的中间体残留，或者起始物质残留。也就是说，仍然需要公司说明今后登载在欧洲药典增补版上的方法适合控制公司的产品。
另外，除了交叉方法验证之外，如果想用自己的内控方法来做稳定性实验，必须证明这种内控方法具有灵敏性。
问：如何验证药典方法可用于检测物质中所有的杂质？
答：对于药典清单中列出的杂质，一般EDQM不要求验证，但要说明欧洲药典方法适合验证出现的其他杂质
比如在生产过程中，有一个中间体可能残留在最后的成品中，但在药典的杂质清单中没有列出中间体的结构，那么必须要证明用药典方法能够检出这个中间体的残留。或者利用自己开发的方法控制杂质，如果最后的检测结果证明自己的方法检测出这种杂质出现在成品中，就说明可以用其他方法进行检测。这种内控方法必须完全按照ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）的方法验证要求来进行完整的验证。
问：对于小于0.1%的未知杂质，如何评审它的基因毒性？
答：有一点需要明确，基因毒性或者遗传毒性并不是特指未知杂质。这种情况下一定要对整个过程中使用的所有物料进行研究，并对整个合成过程中产生的分子结构进行评估，以确定所有化合物是否有遗传毒性。如果答案是肯定的，就需要进行合适的控制，将其控制在合格的水平。有时候有些化合物在生产过程中会产生相互反应，比如磺烷基类、醇类等。需要注意的，两种物质单独使用可能没有危险，但同时使用可能会产生基因毒性。
问：按照ICH Q3A要求，MDD>2g，要求未知杂质<0.05%；MDD>2g，要求未知杂质<0.1%。如果该AP可以使用>2g和<2g的制剂，EDQM如何批准未知杂质标准？如果API生产商申请<0.1%，且说明只在<2g的制剂中使用是否可以？
答：应该按照风险最大的情况来判断质量标准，以确定未知杂质的限量。一般情况下，还是希望未知杂质的限量定于0.05%。
问：做方法验证时，个论中列出多种杂质并给出相对保留时间，是否需要使用这些杂质来确认其保留时间的一致性？
答：企业应该确认有哪些杂质、限量是多少。具体要不要用杂质标准品来确认，应由企业决定是否需要标准品。并不一定要求在日常检验中使用欧洲的标准品，这些标准品应该是可追溯到欧洲药典标准品。如果出现了一些杂质，欧洲药典又没有杂质标准品，需要公司制备一些标准品，并把杂质分析做完整。
问：如果这些杂质中部分得不到，该如何处理？是否可以利用有限的杂质标准品代替全部杂质？
答：无论什么标准品，都应可追溯到欧洲药典杂质标准品。
问：由于药典上没有杂质定量的分析方法，所以公司自行开发了分析方法以控制杂质，并进行了验证。但就在验证后，药典论坛公布了新的杂质定量控制方法，并与EP6.7共同公布实施。
于是，公司做了10个批次产品两种分析方法的对比实验，请问这是否算交叉实验？如果两种方法都能有效控制杂质，申报材料中是否需要直接使用欧盟药典的方法？在稳定性研究中是否需要两种方法做交叉实验？
答：目前欧洲药典中还没有有关杂质的分析方法，但是EP6.7会实施一个检出杂质的新方法。
如果你们采用的两种方法都能控制相同的杂质，而且检测出的结果具有可比性，那么可以认为这两种方法具有等同性。但是我们仍然希望公司能够说明欧洲药典的方法适合控制任何可能出现的杂质。比如说欧洲药典仍然适用于控制进入成品的中间体残留，或者起始物质残留。也就是说，仍然需要公司说明今后登载在欧洲药典增补版上的方法适合控制公司的产品。
另外，除了交叉方法验证之外，如果想用自己的内控方法来做稳定性实验，必须证明这种内控方法具有灵敏性。
问：如何验证药典方法可用于检测物质中所有的杂质？
答：对于药典清单中列出的杂质，一般EDQM不要求验证，但要说明欧洲药典方法适合验证出现的其他杂质。
比如在生产过程中，有一个中间体可能残留在最后的成品中，但在药典的杂质清单中没有列出中间体的结构，那么必须要证明用药典方法能够检出这个中间体的残留。或者利用自己开发的方法控制杂质，如果最后的检测结果证明自己的方法检测出这种杂质出现在成品中，就说明可以用其他方法进行检测。这种内控方法必须完全按照ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）的方法验证要求来进行完整的验证。
问：对于小于0.1%的未知杂质，如何评审它的基因毒性？
答：有一点需要明确，基因毒性或者遗传毒性并不是特指未知杂质。这种情况下一定要对整个过程中使用的所有物料进行研究，并对整个合成过程中产生的分子结构进行评估，以确定所有化合物是否有遗传毒性。如果答案是肯定的，就需要进行合适的控制，将其控制在合格的水平。有时候有些化合物在生产过程中会产生相互反应，比如磺烷基类、醇类等。需要注意的，两种物质单独使用可能没有危险，但同时使用可能会产生基因毒性。
问：按照ICH Q3A要求，MDD>2g，要求未知杂质<0.05%；MDD>2g，要求未知杂质<0.1%。如果该AP可以使用>2g和<2g的制剂，EDQM如何批准未知杂质标准？如果API生产商申请<0.1%，且说明只在<2g的制剂中使用是否可以？
答：应该按照风险最大的情况来判断质量标准，以确定未知杂质的限量。一般情况下，还是希望未知杂质的限量定于0.05%。
问：做方法验证时，个论中列出多种杂质并给出相对保留时间，是否需要使用这些杂质来确认其保留时间的一致性？
答：企业应该确认有哪些杂质、限量是多少。具体要不要用杂质标准品来确认，应由企业决定是否需要标准品。并不一定要求在日常检验中使用欧洲的标准品，这些标准品应该是可追溯到欧洲药典标准品。如果出现了一些杂质，欧洲药典又没有杂质标准品，需要公司制备一些标准品，并把杂质分析做完整。
问：如果这些杂质中部分得不到，该如何处理？是否可以利用有限的杂质标准品代替全部杂质？
答：无论什么标准品，都应可追溯到欧洲药典杂质标准品。
问：对外购的关键起始原料增加一步纯化步骤（如重结晶、萃取等），属于大变更还是小变更？
答：你们对于起始原料还会想到做进一步的纯化，这一点令人感到欣慰，之前我们很少碰到这个环节。在相关工艺中，可以根据需要进行结晶等过程，以保证产品质量。至于这一过程属于大变更还是小变更，对我们而言确实是一个新问题，需要进一步讨论。
问：对于一个R4微小变更，新增的中间体生产商的生产工艺是否必须与已批准的现行工艺一致？请结合反应时间、温度、投料比、批量等举例说明。
答：我们不认为这是一个R4微小变更，因为有很多步骤需要实现，所以会导致溶媒或者试剂有所变化，而且不能保证整个生产工艺中的合成物是一样的。
R4要求整个生产工艺和中途成分必须完全相同。如果在生产工艺中设定了温度范围，那么在新方式中，同样的温度范围、工艺和相关方法都必须具有相似性。
建议你们如果想做类似变更时，最好提前与EDQM联系，虽然这并不属于R4微小变更，但并不代表EDQM不会接受这种变更，只是认为这种变更对工艺的影响可能更大。
问：CEP证书有一个预期的变更，在提交变更申请后，新证书下发时，是否就意味着前一个证书已经失效了？当然变更只是预期的，还没有开始执行。
答：一旦拿到新证书，新的就会取代旧的，原来的做法也要作废，必须按照新方式来做。
