Multi-omic profiling highlights factors associated with resistance to immuno-chemotherapy in non-small-cell lung cancer
(Nature Genetics, IF: 31.8)
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Yilv Yan, Dongqing Sun, Junjie Hu, Yue Chen, Liangdong Sun, Huansha Yu, Yicheng Xiong, Zhida Huang, Haoran Xia, Xinsheng Zhu, Dongliang Bian, Fenghuan Sun, Likun Hou, Chunyan Wu, Orion R. Fan, Haiyang Hu, An Zeng, Lele Zhang, Yi Eve Sun, Chenfei Wang & Peng Zhang
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CORRESPONDENCE TO: [email protected]; [email protected]; [email protected]; [email protected]; [email protected]
Although immune checkpoint blockade (ICB) therapies have shifted the treatment paradigm for non-small-cell lung cancer (NSCLC), many patients remain resistant. Here we characterize the tumor cell states and spatial cellular compositions of the NSCLC tumor microenvironment (TME) by analyzing single-cell transcriptomes of 232,080 cells and spatially resolved transcriptomes of tumors from 19 patients before and after ICB– chemotherapy. We find that tumor cells and secreted phosphoprotein 1-positive macrophages interact with collagen type XI alpha 1 chain-positive cancer-associated fibroblasts to stimulate the deposition and entanglement of collagen fibers at tumor boundaries, obstructing T cell infiltration and leading to poor prognosis. We also reveal distinct states of tertiary lymphoid structures (TLSs) in the TME. Activated TLSs are associated with improved prognosis, whereas a hypoxic microenvironment appears to suppress TLS development and is associated with poor prognosis. Our study provides novel insights into different cellular and molecular components corresponding to NSCLC ICB–chemotherapeutic responsiveness, which will benefit future individualized immuno-chemotherapy.
尽管免疫检查点抑制（ICB）疗法改变了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗模式，但许多患者仍然产生耐药性。在本研究中，我们通过分析19名患者在ICB化疗前后共232080个细胞的单细胞转录组和肿瘤的空间分辨转录组，来表征NSCLC肿瘤微环境（TME）的肿瘤细胞状态和空间细胞组成。我们发现肿瘤细胞和分泌的磷酸蛋白1-阳性巨噬细胞与XI型α1链阳性癌症相关成纤维细胞相互作用，刺激胶原纤维在肿瘤边界的沉积和缠绕，阻碍T细胞浸润，导致预后不良。我们还揭示了TME中三级淋巴结构（TLSs）的不同状态。活化的TLS与预后改善有关，而缺氧微环境似乎抑制了TLS的发展，并与预后不良有关。我们的研究对NSCLC ICB相关的不同细胞和分子成分提供了新的见解——化疗反应性，这将有利于未来的个体化免疫化疗的发展。
文章重点总结：
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非小细胞肺癌（
NSCLC）：
是最常见的肺癌类型，免疫检查点抑制剂（
ICB）联合化疗是标准治疗方案。
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耐药性问题：
许多患者对
ICB联合化疗的反应较差，耐药机制尚不完全清楚。
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研究目标：
利用多组学技术揭示导致
NSCLC对免疫化疗耐药的关键因素，并探索潜在的治疗靶点。
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多组学分析：
整合单细胞
RNA测序（scRNA-seq）、空间转录组学（spatial transcriptomics）、蛋白质组学和代谢组学等技术。
•
患者队列：
分析了接受
ICB联合化疗的NSCLC患者肿瘤组织样本，比较应答者与非应答者的肿瘤微环境（TME）差异。
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肿瘤微环境（
TME）分析：
重点关注癌症相关成纤维细胞（
CAF）、T细胞渗透以及三级淋巴结构（TLS）的分布与活性。
1.
癌症相关成纤维细胞（
CAF）在耐药性中的作用：
•
关键分子：
COL11A1
（胶原
XI型α1链）在非应答患者的CAF中显著高表达。
•
作用机制：
CAF通过与肿瘤细胞上的胶原受体
DDR1
相互作用，重塑胶原纤维结构，形成物理屏障，阻碍
T细胞渗透到肿瘤核心区域。
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影响：
CAF的这一作用导致肿瘤微环境免疫抑制，降低免疫治疗效果。
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活化
TLS：
与良好的免疫反应和较好的临床预后相关。
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抑制
TLS形成的因素：
缺氧微环境和特定分子信号（例如
HIF-1α）显著抑制TLS的发育和功能。
•
TLS状态：
TLS的状态和分布可作为预测免疫治疗效果的重要指标。
• 非应答患者的肿瘤组织中，
T细胞渗透性显著下降
，特别是在肿瘤核心区域。
• 肿瘤细胞表达的特定抑制信号分子（例如
PD-L1
和
CTLA-4
）进一步降低了
T细胞活性。
• 耐药性肿瘤表现出独特的代谢重编程，尤其是在
糖酵解
和
脂质代谢
通路上。
• 代谢异常影响免疫细胞的功能和存活，进一步加剧耐药性。
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新靶点发现：
COL11A1和DDR1作为潜在的治疗靶点，为克服CAF介导的免疫抑制提供新思路。
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TLS状态作为生物标志物：
TLS的活化状态可作为评估ICB联合化疗疗效的重要生物标志物。
•
个性化治疗：
通过多组学分析，可以为每位患者量身定制更精准的免疫化疗方案。
•
代谢调控：
针对代谢通路进行干预，可能提高免疫治疗的敏感性。
•
多组学整合分析：
同时结合单细胞
RNA测序、空间转录组学、代谢组学等技术，全面揭示耐药性机制。
•
CAF-肿瘤细胞相互作用机制：
首次明确
COL11A1与DDR1在肿瘤免疫抑制中的关键作用。
•
TLS动态状态研究：
揭示
TLS的不同状态与免疫治疗预后的关系。
•
CAF与免疫治疗耐药：
CAF表达COL11A1，通过DDR1信号通路阻碍T细胞渗透，是ICB化疗耐药的重要因素。
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TLS的关键作用：
活化
TLS有助于改善免疫反应，而缺氧微环境抑制TLS的形成。
•
未来方向：
通过针对
CAF、TLS和代谢异常进行靶向干预，有望显著提高NSCLC患者对ICB联合化疗的响应率。
• 开发针对
COL11A1-DDR1
信号通路的靶向药物。
• 进一步解析肿瘤代谢重编程与免疫逃逸的相互作用。
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