优化 NGS 检测 MET 扩增阈值，中国研究引领 MET 异常 NSCLC 诊疗新方向

丁香园肿瘤时间 · 公众号 · 医学 · 2024-12-12 20:20

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肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，在中国患癌病例中，肺癌仍是目前病死率最高的肿瘤。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌患者的 85%，靶向治疗已成为 NSCLC 治疗的重要方式。NSCLC 的众多驱动基因中，间质-上皮细胞转化因子（MET）基因是一种原癌基因，位于第 7 号染色体，包含 21 个外显子和 20 个内含子。MET 基因编码一种酪氨酸激酶受体，肝细胞生长因子（HGF）是其配体。HGF与 MET 结合激活多条信号通路，包括 RAS/RAF/MAPK、PI3K/AKT/mTOR、SRC/FAK 和 JUN，从而影响细胞增殖、迁移等。MET 信号转导可通过多种机制发生失调或异常，包括MET蛋白过表达或 MET 基因改变（如突变、扩增或融合）。MET 信号通路介导的旁路激活是导致表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）耐药的重要机制之一，可以表现为基因层面的扩增和蛋白层面的过表达，提示 EGFR 通路和 MET 通路的双重抑制可能是该类患者克服 EGFR-TKI 耐药的潜在治疗策略 ^[1] 。

MET 基因扩增可作为原发性肿瘤驱动基因变异之一，在 NSCLC 中的发生率为 1%~5%。继发性 MET 基因扩增的发生率更高，根据文献报道，在接受一、二代 EGFR-TKI 一线治疗的 NSCLC 患者中，5% ~ 22% 患者发生 MET 基因扩增。MET 基因扩增也是三代 EGFR-TKI 常见的获得性耐药机制，在三代 EGFR-TKI 一线治疗出现进展的患者中，有 15% ~ 20% 的患者发生 MET 基因扩增 ^[1] 。多项临床研究结果显示，伴有 MET 基因扩增和/或蛋白过表达的 TKI 耐药患者能从 MET-TKI 治疗中获益。近年来，MET 靶点已成为 NSCLC 靶向治疗探索的热点。

值得关注的是，不久前结束的 2024 年世界肺癌大会（WCLC）上，中国研究者发表了关于「在 NSCLC 中使用 NGS 确定 MET 扩增的最佳基因拷贝数截止值和 MET 抑制剂的临床相关性」 ^[2] 的研究结果。「丁香园肿瘤时间」特对研究进行整理，以飨读者。

研究背景

尽管荧光原位杂交（FISH）是 MET 扩增检测的金标准。目前，二代测序（NGS）已被广泛用于同时检测各种临床相关基因组突变。然而，有许多 NGS 产品具有不同的测试平台或面板，数据分析管道和生物信息学算法。

基于 NGS 的基因检测在 NSCLC 患者 MET 扩增的临界值上缺乏统一的标准，确定 NGS 和肿瘤组织 MET 扩增的最佳临界值有助于指导 MET-TKI 的临床决策。

研究目的

该研究旨在：① 确定非小细胞肺癌患者组织中 MET 扩增与 NGS 的最佳临界值。② 探讨晚期 NSCLC 患者 MET 扩增最佳临界值与 MET-TKI 疗效的相关性。

研究方法

研究者通过肿瘤组织和 NGS 分析，开展了一项多位点连接研究，以优化 MET 扩增的临界值。在测试队列中，使用 5 个 NGS 检测 MET 基因拷贝数（GCN），并以 FISH 作为参考。采用受试者工作特征（ROC）分析，以 100% 的特异性和可接受的灵敏度确定最佳分界值。使用包含 MET-TKI 治疗信息的验证队列来验证测试队列中获得的 MET 扩增检测的最佳分界值，并确认临床应用的预测价值（图1）。

图 1. 使用测试和验证队列在 NGS 分析下确定 MET GCN 最佳分界值的研究设计流程图

研究结果

测试组（n=21）和验证组（n=29）患者的临床和病理特征相似。在测试队列中，最佳 MET GCN 的分界值为 6.55（与 FISH GCN 5相比），曲线下面积为 0.9（图 2A和 2B），对应的准确率为 85.7%（表 1）。在验证队列中，NGS 分析也表现出了良好的性能，准确率为 79.3%（表 1 ）。

图 2. 研究结果

表 1. 通过整合 5 个不同的面板，得到新的最优分界值和 MET GCN 为 5 的混淆矩阵

此外，MET GCN≥6.55 的患者的中位 PFS 明显长于 MET GCN < 6.55 的患者（图 3C 和 3D）。

图 3. 生存结局

在单变量和多变量分析中，NGS 测定的 MET 扩增（MET GCN≥6.55 为独立因素）与显著的 PFS 获益相关。

研究结论

组织对 MET 基因拷贝数（GCN）的最佳临界值为 6.55，MET 扩增阳性的患者在靶向治疗中提示有生存获益。未来有必要开展进一步研究以验证本研究中的结果。

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

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