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岁月是把杀猪刀，不知不觉催人老啊，每当看到一些熟悉的人和事离去，奇点糕就会格外真切地感受到时光流逝。但除了无法抵挡的时间之力，其它因素也往往会推动着人体细胞和器官的衰老，而如果T细胞们步入了衰老状态，抵御癌症的防线就会慢慢瓦解。不巧啊，这个道理癌细胞也懂，谁让它们总是无孔不入、诡计多端呢。
近日，
美国圣路易斯大学医学院彭光勇等研究者在《科学·转化医学》期刊发表的最新研究成果就显示，癌细胞可通过产生含PD-L1的肿瘤来源细胞外囊泡（tEVs），使PD-L1激活CREB信号和STAT信号，导致T细胞发生脂质代谢重编程，从而诱导T细胞衰老，进而实现免疫抑制，阻断该进程则有望改善实体瘤对PD-L1抑制剂等免疫治疗的敏感性
[1]。
论文首页截图
细胞外囊泡算不上什么陌生面孔，像不久前奇点糕们恰好就提到了一项
癌细胞经tEVs散播PD-L1的机制相关研究
，不过这还只是来龙去脉的“前半截”，至于后半截即tEVs中PD-L1会如何介导免疫抑制，虽然既往研究也有所提及[2]，但并未触及T细胞衰老这个层面。可能更多人会像奇点糕一样，看到PD-L1就觉得它会诱导T细胞耗竭，不过实际情况并非如此。
研究者们这回首先从多种癌细胞系（黑色素瘤、肺癌和乳腺癌）中提取了tEVs，并用分子标志物进行标记，在体外共培养实验中证实，tEVs可与CD4
+
T细胞发生相互作用、定位到T细胞表面，将它们注射到小鼠体内时，tEVs也会随着T细胞移动到脾脏和血液中，且能显著抑制T细胞增殖，而普通细胞的EVs并不会导致类似现象。
进一步分析显示，
tEVs不会引起T细胞凋亡或耗竭，但能诱导T细胞衰老，表现为衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）表达增加及细胞周期分子表达上调
。而敲除癌细胞系的
PD-L1
表达后，它们产生的tEVs诱导T细胞衰老的作用即显著减弱，在此基础上加用PD-L1抑制剂则可更有效地预防T细胞衰老，使用重组人PD-L1处理则可复现T细胞经诱导衰老。研究者们还专门证实，cAMP等tEVs的其它常见组分，并不会参与诱导T细胞衰老。
tEVs中的PD-L1是诱导T细胞衰老的关键组分
所以说，含PD-L1的tEVs就是诱导T细胞衰老最关键的“黑手”，接下来就得看看黑手是怎么运作的了。研究者们首先发现，
含PD-L1的tEVs能直接诱导CD4
+
T细胞发生DNA链断裂
，并上调ATM及下游H2AX、CHK2等DNA损伤应答相关蛋白的磷酸化水平，通过诱导DNA损伤应答加速T细胞衰老，磷酸化水平受类似上调的还有CREB蛋白。
而
CREB所参与的进程，则是含PD-L1的tEVs诱导T细胞衰老的第二重机制——导致脂质代谢重编程：经tEVs处理后，T细胞的胆固醇和磷脂代谢能力大幅上升，进而使大量脂滴在细胞内积聚，而该过程中相关基因表达水平的变化，就都是由CREB和STAT1/3信号协同精准调控的
，ATM信号也有参与，脂质代谢速率飙升也是诱导T细胞衰老的核心环节。
在tEVs的影响下，T细胞脂质代谢速率飙升同样会导致衰老
因此要想斩断含PD-L1的tEVs带来的负面影响，就可以针对上述各个环节进行干预，例如用辛伐他汀阻断胆固醇合成、使用专门抑制剂影响脂滴形成（Avasimibe），再往上追溯去抑制CREB信号，乃至更进一步抑制癌细胞产生tEVs的能力，都可以在实验中有效预防T细胞被诱导衰老，其中CREB抑制剂和辛伐他汀治疗，都明确可与PD-L1抑制剂治疗和过继性细胞疗法协同增效，有成为联合疗法的潜力呢。
对了，虽然这次研究探索的T细胞衰老与更常见的“衰老”含义不完全相同，但关心衰老和抗衰相关研究的朋友们，欢迎移步《医学趋势30讲》了解最新进展~
