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5月30-31日
第八届广州生物医药创新者峰会
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注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；
本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。
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口服给药是患者最常用的给药途径。然而，药物物质的缓慢或不完全溶解以及难溶性药物在整个胃肠道中的潜在沉淀可能会阻止患者口服给药后的治疗药物暴露。众所周知，药物研发中的大多数候选药物都是难溶性和亲脂性的，获得足够的口服生物利用度是治疗成功的先决条件，但往往具有挑战性。为了应对这一挑战，需要适当的制剂策略选择指导，以确保通过合理适当的资源分配实现所需的治疗暴露。
在候选药物的整个开发过程中，必须对口服给药系统做出许多决定。在过去的十年里，开发了许多体外、计算机和体内工具来支持制药行业口服制剂的开发。由创新药物倡议（
Innovative Medicines Initiative
，
IMI
）资助的口服生物药剂学工具（
OrBiTo
）项目以开发新的和进一步完善现有工具为中心，旨在提高对药物吸收的洞察力，更好地指导口服制剂开发，并预测体内性能。参与的
12
家医药巨头应用动物模型进行配方开发，特别是在药物发现或早期开发阶段，狗和大鼠是最受欢迎的物种。仅次于动物研究，超过一半的参与者表示，他们经常或总是在制剂开发中应用人体研究。总体而言，调查清楚地表明，公司的制剂开发严重依赖动物模型，也依赖人类模型。
杨森公司基于企业内部的化合物数据库数据，其中包含动物（大鼠和狗）生物有效性研究的详尽分析，建立乐内部基于溶液和混悬液制剂的绝对和相对生物有效性数据的制剂决策树，以供在杨森内部使用。此外，还考虑了活性药物成分（
API
）的物理化学性质的数据（例如电离行为、体外溶解度和渗透性），并试图将这些数据与可用的动物体内生物利用度信息联系起来。同时，也考虑将人体生物利用度数据的特定案例进行了更广泛的研究，以将临床前工作的结果与人体使用的最终制剂配方联系起来。该结果导致了早期提出的基于动物生物有效性数据选择临床制剂开发策略的决策树的改进，以及基于
API
溶解度数据的额外制剂决策树。杨森公司以文章的形式将以上结果以公布，向我们讲述了其内部对于如何打通临床前药物分子理化性质到临床动物制剂处方开发，临床前动物体内吸收结果助力于最终人体临床实验以及商业化制剂开发策略。值得期待，杨森公司更多的数据积累和理论与实践的更多的模拟与联动。
在早期药物开发过程中，通过临床前研究来指导制剂开发策略的选择，确定药物在
Sprague-Dawley
大鼠或
Beagle
犬的溶液的绝对生物利用度（
F
abs,sol
）和混悬液
/
溶液的相对生物利用度（
F
rel,susp/sol
）。
PEG400
和环糊精通常用作口服溶液制剂中的
增溶剂
，而甲基纤维素通常用作助悬剂。由于仅基于体外和
/
或体内动物药理学模型时，在发现和临床前研究阶段进行的治疗剂量估计具有不确定性，因此建议的临床前生物利用度研究是用标准剂量进行的。该临床前混悬液
/
溶液生物利用度研究中的常用给药剂量为标准剂量，例如大鼠为
5mg/kg
，狗为
10mg/kg
。但是然而，该剂量可能不能反映预期的临床剂量。如果已知临床剂量与建议的标准剂量有显著偏差，则可以使用更具代表性的剂量进行临床前研究。
大鼠和狗的口服剂量通常分别为
10 mg/kg
和
5 mg/kg
。这些剂量被认为是对人类的合理代表，因为相应的人类等效剂量（
HED
）
7
对大鼠为
113mg
，对狗为
194mg
。狗和大鼠的给药体积分别为
20
和
2.5 mL
。使用各自血浆
API
浓度
-
时间曲线下的面积计算绝对（
F
abs
，
sol
）和相对（
Fr
el
，
susu/sol
）口服生物利用度值：
高于
0.7
的
F
abs
，
sol
被用作体内高肠道吸收的替代物，而低于
0.7
的
F
ab
，
so
l
则被认为反映了不完全吸收、
首过效应
或两者的组合。在当前的分析中，假设肠道中的首过效应可以忽略不计。使用高于或低于
0.8
的
F
rel,susp/sol
来区分来自混悬液的溶解度
/
溶出无限制或溶解度
/
溶出有限制的吸收。
基于体内数据应用以下类似
BCS
的
API
分类：
•BCS I
样：动物中
F
ab
，
sol
高于
0.7
，
F
rel,susp/sol
高于
0.8
；
•BCS II
样：
F
ab
，
sol
高于
0.7
，
F
rel,susp/sol
低于
0.8
；
•BCS III
类：
F
ab
，
sol
低于
0.7
，
F
rel,susp/sol
高于
0.8
；
•BCS IV
样：
F
ab
，
sol
低于
0.7
，
F
rel,susp/so
l
低于
0.8
。
以上给药策略的设计可以这么尝试去理解：溶液给药药物以完全溶解于给药介质中，药物不存在晶型，粒度等因素去影响药物的溶解和溶出，药物溶液分别进行注射和口服给药，两者可以获得药物在该种属的绝对生物利用度；与之相对的是，药物配置成混悬液，给药介质中除了已经溶解的药物，还包括药物晶体，药物晶体的晶型，粒度大小，将会影响药物的溶解、溶出甚至吸收，相同药物给药于相同种属比较药物的相对生物利用度情况。获得以上数据，就可以获知溶液给药与混悬液给药对于药物吸收的影响。该研究的结果可以提供一种指示，说明临床研究必须开发哪种制剂类型，揭示药物体内吸收的限速步骤。
正如杨森内部对于制剂开发决策树所描述的，基于体内评估的
API
溶解度和渗透性以及与
API
静脉内清除有关的临床前混悬液
/
溶液生物有效性数据的逐步方法，以支持制剂决策。图
1
显示了从
API
溶解度开始的策略，并根据
100 mg
的标准人体剂量或更具代表性的临床剂量估计（如果可用）计算
Do
。
API
的溶解度和
Do
首先在水性介质中测定。如果含水
Do
较高，则可测定
API
在
FaSSIF
和
/
或
FeSSIF
介质中的溶解度，以计算禁食和
/
或进食状态下的生物相关
Do
。如果
Do
较低，常规制剂可能就足够了。对于生物相关性高的
Do
，可以在狗身上进行临床前悬浮液
/
溶液生物利用度研究，这是最具鉴别力的物种，以评估对增溶或赋能制剂的需求。对于具有高
F
rel,susp/sol
（
≥0.8
）的化合物，当
F
abs,sol
高（
≥0.7
）时，或者由于高的首过效应，
F
abs,sol
低时，可以开发常规制剂。由于溶解的
API
的低有效渗透性（
P
eff
）
或发生沉淀进而导致
F
abs,sol
较低的情况下，提出了增强渗透性或增溶策略
/
赋能制剂
(enabled formulation,EF)
。对于具有低
F
rel,susp/sol
的化合物，当
F
abs,sol
较低时，应考虑
EFs
，而当
F
abs,sol
较高时，可能适合使用增溶制剂。如果已知或估计临床（
dose number
，
DN
）较低，则在提出增溶或
EF
的情况下，可以开发传统制剂。
在杨森的决策树对常规配方技术、增溶技术或
EF
技术进行了区分，因为它们决定了开发成本和时间表。常规配方是指没有经过深思熟虑来改变药物溶解性、释放
/
溶出速率、渗透性和
/
或稳定性（例如直压（
DC
）、干
/
湿法制粒、粉末直接灌胶囊技术）的配方；增溶或增渗配方使用常规技术来分别提高
API
的溶解性
/
溶出（例如成盐、添加溶解度或溶出增强辅料）或渗透性（例如添加渗透促进剂）；当使用复杂的制造技术（例如固体分散剂、纳米混悬液、基于脂质的系统）来提高
API
的溶解性
/
溶出时，即表明使用
“EFs”
。
必须值得注意的是，在药物研发的早期阶段，
API
粒度大小和固态形式以及溶液和混悬液的辅料变化会影响所测试化合物的溶解度和
/
或溶出行为，从而影响体内生物利用度研究的结果。如果这些参数在开发过程中发生变化，则必须评估变更带来体内吸收的影响。
化合物
19
是难溶性的弱两性化合物（
logP
为
1.93
；碱性
pKa
为
3.37
；酸性
pKa
是
11.32
）。对于所测试的临床剂量（
300
或
400 mg
），
FaSSIF-Do
（
3.5
或
4.7
）高于
FeSSIF-Do
（
2.7
或
3.6
）。与禁食状态下给药的溶液相比，传统固体制剂（直接压片）的相对生物利用度（
AUC
solid/sol
）约为
0.6
，而与
API
在含有
PEG400
和
D-α-
生育酚聚乙二醇
1000
琥珀酸酯（
TPGS
）的进食状态下的溶液相比
AUC
solid/sol
为
1.0−1.2
，食物给药增加了
API
的口服吸收（图
3
）。在进食条件下给药的具有溶解度增强技术（添加表面活性剂）的固体制剂的
AUC
solid/sol
为
1.2−1.3
，而在禁食条件下，溶解度赋能技术（自乳化给药系统）相对于溶液的暴露量提高了
10−40%
（
AUC
solid/sol
为
1.1−1.4
）。
图
3
在禁食或进食条件下给药于人类的各种制剂类型的化合物
19
的相对生物利用度。标记颜色和形状分别代表临床配方类型和餐后状态
3
