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备受关注的药品上市许可持有人制度（MAH）有望提前启动修法程序。这是6月22日在上海举办的“药品上市许可持有人制度高峰论坛”中CFDA药品化妆品注册管理司副司长杨胜所明确传递出来的信息。
CFDA药品化妆品注册管理司副司长杨胜
同日，国家食药监总局局长毕井泉在第十二届全国人民代表大会常务委员会第二十八次会议上向全国人大常委会报告药品管理工作情况，其中着重提及2015年11月开始的药品上市许可持有人制度试点，并称将总结上市许可持有人制度试点经验，争取早日在全国实行。
来自CFDA的数据显示，截至2017年5月31日，全国十个参与MAH改革试点的省份共提交了381份药品上市许可持有人注册申请。实质进展愈发明显，政策方向也逐渐清晰，MAH全国推广也只是时间的问题，但需要进一步明确的则是MAH全国推广的落地细节。国家对MAH申请在审评审批方面是否会有鼓励政策？持有人是否可以对生产过程进行分段委托生产？跨省监管的协调方和决策方应如何确定……这些都是MAH相关的研发企业、生产企业等最为关心的问题。
突破：MAH申请首现科研人员主体
在2016年6月6日国务院办公厅印发的《药品上市许可持有人制度试点方案》中，最令人关注的重点之一即明确了科研人员可以成为药品上市许可持有人的申请主体。
之所以受关注，是因为在原有制度下，科研人员往往只能通过技术转让或者隐名持股等方式获得短期利益或隐名利益，而MAH制度的出现则被视为鼓励科研人员通过委托生产将药品迅速产业化，形成稳定的投资关系和较好的投资回报预期，从而极大调动研发机构和科研人员投身药物研发创新的积极性。但一个尴尬的局面是，MAH制度施行相当长一段时间以来，都尚未出现研发人员个人为申请人或持有人的MAH申请。
但如今，这一局面已经被打破。在由上海市金山区人民政府、上海市食品药品监督管理局、上海市科学技术委员会共同主办，上海金山工业区管理委员会、漕泾镇人民政府、药明康德、上海合全药业等共同承办的“药品上市许可持有人制度高峰论坛”上，CFDA药化注册司副司长杨胜透露，目前已经有一例以科研人员身份作为药品上市许可持有人的申请案例。“但比较遗憾的是，在申报过程中这个科研人员感觉到自己能力有限，因此现在可能要打退堂鼓。”
实际上，这种现象反映出来的也是一个客观存在的问题，即由个人来作为药品上市许可持有人是否妥当？按照当前的MAH试点方案，科研人员同药品生产企业、研发机构等一样，都可以作为药品上市许可持有人的申请主体，然而试点方案也明确规定，申请主体应当对药品全生命周期进行管理和承担全部责任，包括从研发上市到使用和持续研究，甚至一直延续至药品退出市场阶段，对于任何一个个人来说，这都是一个不易完成的重任。因此“由个人来当持有人确实值得商榷。”杨胜表示。
但从整体来看，一年半的试点时间已过，MAH改革也已经取得了显著的成绩。“截至5月31日，根据试点方案申报受理的注册申请共有381例。”杨胜介绍，其中江浙沪、广东、山东、四川等六省市申报量较多，占据了总申报量的92.7%。相比之下，京津冀以及福建等地申报则较少，只有28例申请。
上海则是其中MAH试点最为突出的地区之一。“目前上海有16家申请单位，18家受托企业，共计24个品种已经提交了申请资料。”上海市食药监局副局长陈尧水介绍。而更为关键的是，其中9个品种是用于治疗肿瘤、糖尿病的具有自主知识产权的全球性1.1类新药，一旦成功获批上市，便意味着十分可观的市场份额，以和记黄埔的呋喹替尼为例，其目前已通过三期临床试验，很快就将进入申请NDA的实质阶段，而上市之后就是高达20亿元左右的市场份额。
根据《药品上市许可持有人制度试点方案》，提交MAH申请需先提交药物临床试验申请获药品上市申请，申请人取得药品上市许可及药品批准文号方可成为药品上市许可持有人。从目前的申报情况来看，MAH的申报目前仍然是以临床申请为主，共计为171例，占比达45%。而从申请主体来看，则是生产企业最多，占比为63%，研发机构次之为142个，占比为37%。杨胜表示，相较于过去而言，研发机构申请占比已经大大增加，换句话说，过去这142个研发机构由于不具备生产能力，所以很多品种不得已就被卖掉了。而在MAH制度的支撑之下，研发机构可以将生产环节进行委托并成为产品的持有人，因此便有动力继续将产品开发下去。
而这一趋势在上海体现的则更为明显。陈尧水透露，上海已有的16家申请单位之中，研发单位便有12个，占比高达75%，这也同上海研发机构集聚关系颇为密切。既有华领医药等重点在于研发、生产进行外包这样的公司，也有合全药业等专业作为CMO机构为研发平台提供生产外包服务的公司。
落地：生产企业也外包
“对于受托企业来讲，MAH制度推广之后会有一类企业得到发展，就是CMO。”论坛开始不久，杨胜便抛出这样一个观点。
而从MAH制度的试行来看，这一结论也确实成立。一个有意思的现象是，不仅仅是研发机构会选择委托CMO进行生产，即便是在生产企业中，也有10%左右是委托生产。这与当下诸多医药企业不断战略转型有关。例如一些传统的化药生产企业计划向大分子药、单抗药进军，或是传统的中药企业开始做化学药品，通过委托有生产能力的企业来生产就无需再新建生产线，从而减免大量成本。
事实上这也是MAH制度推行的最重要意义之一，即减少重复建设，使研发机构和科研人员充分利用现有的过剩产能。药明康德的全资子公司合全药业或许在此方面更具有代表性。成立于2003年的合全药业最初定位即是CMO。合全药业首席执行官陈明章博士透露，到目前为止合全药业正在给全球市场做超过40个三期临床和商业化项目，并且全球市场几个重磅项目如强生和Abbvie的ibrutinib以及今年刚刚批准的Tesaro的抗癌药都是在合全药业生产出来的。也得益于过往丰富的CMO经验，在上海首批12个MAH试点药物中，合全药业作为受托企业便承担了其中的三个项目。
而对于一些研发型企业，MAH制度的出台往往具备更强的现实意义。以华领医药为例，在其用于治疗2型糖尿病的GKA葡萄糖激酶激活剂HMS5552研发过程之中，CEO陈力最大的担心便是上市这段时间三期临床用药在哪做？“在没有完成二期临床之前，要投2个亿去建生产厂是不太可能的，但如果做完二期之后再启动做这件事情，那肯定要耽误两三年时间。”而华领所做的全球原创药物还要面对与辉瑞、礼来等美国几家公司的时间赛跑，恰在此时MAH制度的出现极大的解决了华领的这一难题，华领医药目前也顺利获得药品上市许可持有人资格。
助推：上海试行为MAH提供保险补贴
试点成果已经初步显现了，我们离全国推广MAH制度还有多远？这是在论坛中一位与会嘉宾的问题，也是业界对于MAH制度的殷切期盼。
杨胜在论坛中的演讲则给人以期待。“总局也在考虑，首先是在有条件的省全面推行持有人制度，第二步我们会把情况向全国人大进行报告，如果我们的经验与得到的制度性结果得到了全国人大与社会各界的认可，我们可能会提前启动修法程序，让改革红利尽快惠及每一个创新的企业。”
政策方向已经明确，但不能忽视的一点是，MAH制度的全国推行也需要以试点地区的不断探索为基础，上海则是率先在实施层面明确细则的省份，甚至在全国率先推出了“风险救济制度”。具体来说，上海的做法是由张江管委会出资5000万元委托第三方对企业购买的保险进行运营管理，明确对注册在张江高科技园区核心区内的持有人和受托生产企业提供先行风险理赔，也就是风险救济基金保障。同时还组织了具有国际生物医药领域保险经验的安达保险，根据中国的实际情况研究了商业责任方案，提供了三个险种。而据了解，目前包括太平洋保险和平安保险等也陆续推出了相应的责任险。
陈尧水透露，截至2017年5月，上海张江生物医药基地有限公司已经完成了今年第一批试点企业保费补贴申请受理工作，共受理华领医药、再鼎医药、和记黄埔、海和生物等4家研发企业提交的保费补贴申请材料，购买保险产生总费用共计160余万元，其中符合补贴条件的保险费用共计约140万元，根据此前制定的《操作细则》，拟补贴总额约70万元。
而类似的地方关于MAH的大力支持也并非仅张江一处，地处上海西南的金山区也正以药品上市许可持有人制度试点为契机，加快发展委托合同研究、委托合同生产等。金山目前总规划面积120万平方米的生物医药产业基地目前也已初步形成了涵盖原料药、生物制剂、医药中间体、药用辅料等产业链以及委托合同制造、第三方诊断研究等新业态，产业规模近百亿。
与此同时，更多的落地细则还有待明确。例如跨省委托监管具体应如何操作？仍以上海为例，从品种委托生产来看，除自行生产与委托本市企业生产企业之外，还有约35%的选择委托外省生产企业进行，由于属地不同，管理难度与管理权限也都较为复杂，甚至于未来是否会出现委托境外生产企业进行生产的情况，也都应该在考虑范围之内。
也有企业关系是否可以考虑上市许可持有人对生产过程进行分段委托生产，杨胜则表示还是应当具体产品具体分析。一般来说，分段委托不会出现在化药领域，而对于原料药，如果出于商业秘密则有可能会出现此种情况，但从目前的审评审批来看能否分段确有争论。而至于生物制品，由于我国对生物制品监管相对偏严，因此反对声音大于赞同声音。“但如果有充分理由，也可以和我们来探讨。”
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