感官适应是感知系统中一种常见的现象，它能帮助生物体对持续刺激做出反应。例如，甜味适应是指持续暴露于甜味刺激后，甜味感知逐渐减弱。然而，尽管甜味适应是生活中普遍存在的体验，其背后的分子与细胞机制仍然知之甚少。传统研究多集中于甜味受体（如T1R家族）或信号通路本身，但关于味蕾细胞之间的相互作用在调控甜味适应中的作用却尚不明确。近日，韩国首尔国立大学Myunghwan Choi团队在Cell上发表了文章Glia-like taste cells mediate an intercellular mode of peripheral sweet adaptation，探讨了味蕾细胞之间的相互作用在调控甜味适应中的作用，并揭示甜味适应过程中I型细胞和II型细胞之间的相互作用机制。味蕾细胞主要分为三种：I型细胞（类似星形胶质细胞）被认为是支持细胞，具有清除神经递质和调节局部环境的作用。II型化学感受细胞，负责感知甜、苦、鲜等化学刺激。III型细胞，将化学信号转化为神经信号并传递到中枢。研究者推测，I型细胞可能不仅仅是支持细胞，还可能通过与II型细胞的相互作用，参与味觉信号的加工和适应过程。甜味适应过程中I型细胞和II型细胞之间的相互作用机制一直是业内关心的重点。
研究者的核心目标是揭示I型细胞与II型细胞之间的相互作用机制，特别是I型细胞如何通过P2RY2受体通路调节II型细胞的活动，从而影响甜味的感知和适应过程。甜味适应是指在持续或反复的甜味刺激下，味觉系统对甜味的感知逐渐减弱的现象。尽管甜味感知的神经机制已有一定研究，但I型细胞（支持细胞）与II型细胞（感知细胞）在这一过程中如何相互作用，仍然是一个亟待解答的重要科学问题。研究者提出，I型细胞可能不仅仅是支持作用，而是通过其与II型细胞的相互作用，参与了甜味信号的调节过程。这一假设促使研究者设计了多层次的实验方案，结合先进的实验技术，逐步揭示了I型细胞在甜味适应中的主动调控作用。首先，为了实时监测I型细胞和II型细胞在甜味刺激下的钙信号变化，研究者使用了先进的微流控成像技术（mTongue）。该技术能够通过微流控装置精确控制甜味剂的浓度与施加时间，并通过荧光钙成像捕捉细胞内钙离子浓度的动态变化。该实验不仅揭示了I型细胞和II型细胞对甜味刺激的反应，还明确了细胞间信号传播的时序特征。特别地，微流控成像技术让研究者得以观察到甜味剂刺激下，I型细胞如何调节II型细胞的活动，进而为甜味适应提供负反馈。实验结果提示：I型细胞不仅是味蕾的支持细胞，还是通过ATP/P2RY2通路接收II型细胞的信号，并提供负反馈，从而参与调节甜味信号的传递。为了验证P2RY2受体在甜味适应中的重要作用，研究者进一步通过CRISPR/Cas9技术敲除小鼠的P2RY2基因，获得了P2RY2基因敲除型（KO）小鼠和野生型（WT）小鼠。通过对比两者在甜味刺激后的钙信号反应，研究者发现P2RY2敲除小鼠的I型细胞钙信号显著降低，且甜味适应过程显著减缓。这个结果表明，P2RY2受体在I型细胞中起着关键作用，参与了甜味信号的调节，并且缺失P2RY2会导致甜味适应的障碍。为了验证I型细胞在甜味适应中的作用，研究者采用了Diquafosol（一个已知可以激活I型细胞的药物）。通过在甜味刺激前激活I型细胞，研究者观察到II型细胞的钙信号发生了明显的变化。激活I型细胞后，II型细胞的反应被抑制，且甜味适应过程加快。这进一步支持了I型细胞在甜味适应中主动调控II型细胞活动的假设。同时，为了验证I型细胞调控甜味适应的行为学表现，研究者使用Davis Rig舔舐装置对小鼠的舔舐行为进行了监测。实验结果表明，激活I型细胞的小鼠在甜味液前的舔舐频率显著降低，表现出较快的甜味适应。相比之下，P2RY2敲除小鼠的舔舐频率较高，适应速度显著减慢。这一发现进一步证实了I型细胞在甜味感知中的重要调控作用，并且P2RY2受体在这一过程中发挥了关键作用。为理解I型细胞与II型细胞之间的相互作用提供了分子生物学依据，研究者通过RNA测序和免疫荧光染色技术，研究者分析了甜味刺激前后味蕾细胞的基因表达变化，尤其是P2RY2和其他关键分子的表达。研究发现，甜味刺激后，P2RY2受体及其相关信号通路的活性发生了显著变化，I型细胞通过抑制II型细胞的活动、减少突触传递，动态调节味觉神经的传导，从而实现甜味适应过程；激活I型细胞能够显著提高甜味适应的速度，P2RY2敲除小鼠则表现出适应过程延缓的现象，这为I型细胞在甜味感知中的作用提供了直接证据。这为理解I型细胞与II型细胞之间的相互作用提供了分子生物学依据。综上，该研究揭示了I型细胞在甜味适应过程中的主动调控作用，特别是通过P2RY2受体通路调节甜味感知的机制。这一发现不仅丰富了对味觉感知机制的理解，还为糖尿病等代谢性疾病的治疗提供了新的思路。在糖尿病患者中，甜味感知可能发生改变，理解甜味适应的分子机制有助于开发新的药物或疗法，调节甜味感知，改善患者的饮食习惯和血糖控制。同时，本研究揭示了一个全新的甜味适应调控机制：II型细胞通过释放ATP激活I型细胞，I型细胞随后通过P2RY2通路对II型细胞进行负反馈调控，从而完成味觉适应的动力学过程。这一发现突破了以往对I型细胞单一支持功能的认知，为味觉适应的多细胞协作模式提供了新的理论依据。图片示意：神经胶质样I型细胞与化学感受型II型细胞之间的细胞间相互作用为舌头上的甜味适应提供了一种替代模式：II型细胞释放的ATP通过P2RY2受体触发相邻I型细胞的持续反应。P2RY2受体的嘌呤能激活作用对I型细胞提供抑制性调节，进而影响甜味感知。一种临床批准的P2RY2激动剂——地喹氟索（diquafosol）减弱了甜味感知。
https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.10.041
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