环二核苷酸 2’3’-cGAMP 是细胞非特异性免疫中的一种第二信使分子。当细胞受到病毒或细菌感染，或因基因组或线粒体受损导致 DNA 暴露在细胞质中时，哺乳动物中的环状 GMP-AMP 合成酶（cyclic GMP-AMP synthase, cGAS）被激活，催化 ATP 和 GTP 合成 2’3’-cGAMP。随后，2’3’-cGAMP 与内质网上的 STING（stimulator of interferon genes）结合并激活它，促进 I 型干扰素（IFN）的生成，以及抗病毒和免疫调节基因的表达。目前，由于 2’3’-cGAMP 在非特异性免疫中的重要作用，它已被用于自身免疫性疾病和肿瘤免疫治疗。然而，现有研究主要集中在 cGAS-STING 非特异性免疫通路上，对于 2’3’-cGAMP 在其他正常或病理条件下的生理功能，研究仍然较少。近日，来自美国北卡罗莱纳大学教堂山分校Pengda Liu课题组在Science Advances上发表题为 2’3’-cGAMP interactome identifies 2’3’-cGAMP/Rab18/FosB signaling in cell migration control independent of innate immunity的研究论文，揭示了 2’3’-cGAMP 在不依赖 STING 的情况下对细胞迁移的调控功能。研究人员通过 2’3’-cGAMP 相互作用组发现，小分子 GTP 酶 Rab18 能与 2’3’-cGAMP 结合，并促进 GTP 加载，激活 Rab18，进而促进 FosB 的转录，从而影响细胞迁移。早期实验中，研究人员通过直接向细胞施加一定浓度范围的 2’3’-cGAMP，观察到其能够促进细胞迁移。此外，某些化疗药物，如低剂量的阿霉素（Doxorubicin），也可通过损伤细胞 DNA 激活 cGAS，生成 2’3’-cGAMP，从而促进细胞迁移。基因敲除或突变实验进一步证实了这一功能与 STING 无关。为了深入探究其调控机制，研究团队使用生物素标记的 2’3’-cGAMP 结合蛋白组学分析，鉴定出 Rab18 为 2’3’-cGAMP 的结合蛋白。结果显示，2’3’-cGAMP 可直接与 Rab18 结合以调控细胞迁移。通过 RNA-seq 分析，研究人员发现 FosB 是 2’3’-cGAMP-Rab18 信号通路的下游调控因子。在进一步探讨 2’3’-cGAMP/Rab18/FosB 信号在生理和病理条件下对细胞迁移的影响时，作者使用金黄色葡萄球菌（S. aureus）感染模型，在体外实验及小鼠尾静脉注射肺转移模型中验证了 S. aureus 感染能诱导内源性 2’3’-cGAMP 产生，从而促进细胞迁移和肺转移。此外，体外实验显示，I型单纯疱疹病毒 (Herpes simplex virus, HSV-1) 感染也可以通过增加 2’3’-cGAMP 生成来促进细胞迁移。有趣的是，研究发现他汀类药物（如洛伐他汀）可以诱导 Rab18 的去异戊烯化，从而抑制其与 2’3’-cGAMP 的结合，达到抑制细胞迁移的效果。综上所述，本研究揭示了 2’3’-cGAMP 通过 2’3’-cGAMP/Rab18/FosB 信号通路在细胞迁移调控中的新生物学功能，为其未来在临床应用中的潜力提供了新的视角和见解。原文链接：
https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.ado7024
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