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Nat Commun丨谢向阳/张树利合作揭示下丘脑室旁核PVH调节食欲的新神经环路

BioArt · 公众号 · 生物 · 2024-10-20 09:17

正文

食物摄入与机体生存紧密相关，它的失调不仅可能影响生存，也可能引起肥胖等健康问题。下丘脑是能量稳态的调节中心，通过整合中枢和外周信号调节食物摄入和能量消耗，从而维持体重稳定。

下丘脑室旁核（PVH）是下丘脑内一个异质性高的脑区，通过不同类型的神经元调节能量稳态。现有研究表明大多数PVH神经元主要通过投射臂旁核（PB）或下丘脑腹内侧核 (VMH) 来抑制食欲。然而，关于PVH调节食欲的其它神经环路仍有待于阐明，这对于深入理解PVH在调节食欲和维持体重稳定中的作用至关重要。

2024年10月16日，天津医科大学朱宪彝纪念医院内分泌研究所谢向阳教授和中国科学院生物物理所张树利研究员合作在Nature Communications在线发表题为Paraventricular hypothalamic RUVBL2 neurons suppress appetite by enhancing excitatory synaptic transmission in distinct neurocircuits的研究论文。该研究揭示PVH调节食欲的两条新型神经环路，并阐明PVH RUVBL2通过增强这两条环路的兴奋性突触传递而抑制食欲。

首先，研究者发现能量缺乏导致RUVBL2在PVH的表达显著降低，提示RUVBL2在食欲调节中的作用。研究者构建了Ruvbl2^fl/fl小鼠模型，通过脑立体定向注射技术向PVH脑区注射AAV-Cre病毒，发现PVH RUVBL2的敲除会导致过度摄食引起的肥胖。为了探究PVH^RUVBL2神经元在控制饱腹感中的作用，研究者使用化学遗传学和光遗传学操纵PVH^RUVBL2神经元的活性，发现激活PVH^RUVBL2神经元抑制食欲，而抑制PVH^RUVBL2神经元则促进食欲。

为了确定接受PVH^RUVBL2神经元轴突投射的脑区，研究者进行了顺行跨单突触示踪实验。发现LSv、POA、DMH、ARC、MeA、PB和NTS脑区会接受PVH^RUVBL2神经元的直接投射。逆行示踪实验也证明PVH^RUVBL2神经元与上述七个大脑区域存在突触联系。然后，研究者利用环路特异性的化学遗传学技术证明PVH^RUVBL2神经元通过PVH^RUVBL2→ARC，PVH^RUVBL2→DMH和PVH^RUVBL2→PB发挥食欲抑制作用。

接下来，研究者想要探究PVH RUVBL2和PVH^RUVBL2神经元抑制食欲的突触机制。考虑到进食行为异常可能是由于兴奋性或抑制性突触传递障碍引起的，研究者通过电生理实验检测PVH RUVBL2敲除对突触传递的影响。结果表明PVH RUVBL2敲除损害了PVH^RUVBL2→ARC和PVH^RUVBL2→DMH神经环路的兴奋性突触传递，但不影响抑制性突触传递。突触传递障碍可能是由于突触前输入或突触囊泡分布异常影响突触可塑性而引起。因此，研究者猜测RUVBL2敲除可能损害突触前输入或突触前囊泡分布，从而导致突触传递异常。通过免疫组化，研究者发现 RUVBL2敲除后， ARC或DMH中VGluT2标记点显著降低。电镜分析表明，RUVBL2敲除显著减少ARC和DMH中PVH^RUVBL2神经元轴突末端距离活跃区（AZ）200nm以内的突触囊泡数量。ChIP-Seq联合RNA-Seq分析也证实RUVBL2调控与神经元轴突形成和突触囊泡相关基因的表达。这些数据综合表明PVH RUVBL2敲除导致突触前boutons和突触囊泡分布的改变，从而损害兴奋性突触传递。

最后，研究者探索了增加RUVBL2在PVH中的表达是否增强兴奋性突触传递并且抑制食欲。利用Ruvbl2^KI/KI;Sim1-Cre小鼠模型实现RUVBL2在PVH中的过表达，研究者发现RUVBL2过表达导致突触囊泡分布发生变化，增强PVH^RUVBL2→ARC和PVH^RUVBL2→DMH神经环路的兴奋性突触传递，从而抑制食物摄入，显著缓解高脂肪饮食（HFD）诱导的肥胖。

总之，该研究揭示了PVH调节食欲的新神经环路：PVH^RUVBL2→ARC和PVH^RUVBL2→DMH，并阐明RUVBL2通过调节突触可塑性影响食欲。因此，调节突触可塑性有望是调节食欲和体重的有效方法。该研究也进一步提示ARC和PVH之间可能存在正反馈回路，从而促进最大或维持持续饱腹感，这对于防止过度摄食具有重要意义。