肌肉萎缩症是一种由进行性肌肉退化和再生失衡导致的严重疾病，尤以杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy，DMD）最为致命。尽管基因疗法和抗炎治疗在延缓病情方面取得进展，但慢性肌肉再生障碍和不可逆纤维化仍导致患者运动功能丧失和早夭。肌肉干细胞（MuSCs）是肌肉再生的中坚力量，但是DMD病人的肌肉微环境紊乱导致肌肉干细胞功能受损，加剧肌肉再生障碍。在肌肉干细胞与微环境的博弈中，现有报道主要集中于微环境对于肌肉干细胞的影响，而肌肉干细胞是否能主动影响并改变肌肉微环境尚未证实，尤其是在一些更为复杂的慢性肌肉萎缩疾病中。因此，研究肌肉干细胞与肌肉微环境稳态的机制对于肌肉萎缩症的治疗至关重要。
2025年2月3日，
香港中文大学
王华婷教授
团队在《
Nature Communications
》发表题为“Skeletal muscle stem cells modulate niche function in Duchenne muscular dystrophy mouse through YY1-CCL5 axis”的研究论文。
该研究首次揭示在肌肉萎缩症中肌肉干细胞如何主动参与肌肉微环境调控：肌肉干细胞内的转录因子YY1通过三维基因组调控和免疫信号协调，维持肌肉干细胞功能并抑制肌肉纤维化，其缺失导致肌肉干细胞通过异常激活的CCL5/CCR5轴招募更多的巨噬细胞（MPs）到微环境中，而巨噬细胞分泌的TGFβ1导致纤维脂肪祖细胞（FAPs）清除异常并驱动纤维化风暴，促使肌肉微环境重塑，该发现为联合靶向MuSC-MP-FAP互作轴治疗肌肉萎缩症提供了新策略。
肌肉干细胞（MuSCs）是肌肉再生的核心执行者，其功能受微环境中纤维脂肪祖细胞（FAPs）和巨噬细胞（MPs）的动态调控。周期性的肌肉损伤中，FAPs过度增殖分化为成纤维细胞，导致胶原沉积和纤维化；而MPs表型失衡（促炎M1向抗炎M2转化失败）进一步抑制再生。王华婷教授团队长期致力探索肌肉干细胞在肌肉损伤修复中的稳态调控和命运抉择，并在前期研究发现转录因子Yin Yang 1 (YY1)在肌肉损伤修复过程中对于干细胞自身命运的决定起到关键作用，但其在病理微环境重塑中的作用尚不明确。在本研究中，研究人员发现在mdx 小鼠 （一种DMD小鼠模型）的MuSC中特异性敲除转录调控因子YY1会严重加剧肌肉萎缩表型，表现为：
肌肉再生障碍
：显著减少的中心核肌纤维，eMyHC+新生肌纤维和增加的异常大肌纤；
肌纤维化爆发
：显著增加的胶原蛋白沉积和纤维化标志物表达；
炎症微环境失衡
：更多的巨噬细胞浸润和炎症因子IL6、TNFα等上调；
生存危机
：半数以上dKO小鼠寿命小于6个月。（图一）。为了进一步解析dKO小鼠肌肉微环境的变化，研究者通过单细胞转录组测序技术确认了dKO小鼠肌肉组织中细胞组成发生剧变，MuSC的数量下降了接近两倍，而FAP和MP的数量却显著上。对FAP和MP亚类深入解析发现，FAP中促纤维化亚群占比增加，并且出现了新的炎症相关亚群，整体的抗凋亡水平显著上升。而MP亚类中出现了新的CCL+亚群（高表达Ccl2/4/7），整体的促炎水平更高（图2）。
图1 . DMD小鼠的肌肉干细胞中敲除YY1加剧肌肉萎缩表型
（图源：Li et al., Nature Communications. 2025）
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2 . YY1敲除导致肌肉微环境重塑
（图源：Li et al., Nature Communications. 2025）
为了明确dKO小鼠肌肉萎缩表型加剧的病理机制，研究者利用转录组测序发现YY1缺失后会导致MuSC中大量CCL家族趋化因子上调，尤其是CCL5。
MuSC通过分泌CCL5与MP表面的CCR5受体结合，招募更多的MP到肌肉微环境中
（图3）。
而dKO肌肉中的TGFβ1（主要来源于MP分泌）水平随时间逐渐累积，抑制FAP凋亡，导致大量的FAP累积在肌肉中并产生更多的纤维化和胶原蛋白促使肌肉纤维化加剧（图4）。
图3.YY1敲除导致肌肉干细胞与巨噬细胞通过CCL5/CCR5轴的互作增强
（图源：Li et al., Nature Communications. 2025）
图4. TGFβ1富集的肌肉微环境导致纤维脂肪祖细胞抗凋亡能力增加并大量累积
（图源：Li et al., Nature Communications. 2025）
在确定了CCL5/CCR5是导致肌肉萎缩的重要通路后，研究者设想通过靶向此通路来逆转疾病进程，利用CCR5的抑制剂Maraviroc（MVC）治疗dKO小鼠一个月，得到了显著的效果：
肌肉纤维化面积减少；免疫微环境重塑；肌肉功能恢复
（图5）。
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5.MVC靶向CCL5/CCR5轴治疗效果显著
（图源：Li et al., Nature Communications. 2025）
最后，研究者阐明了YY1调控关键因子CCL5的分子机制，通过HiC-seq和3C-qPCR技术，
证实了YY1通过增强子-启动子环（E-P loop）抑制CCL5的表达
（图6）。
图6. YY1通过E-P loop调控Ccl5的表达
（图源：Li et al., Nature Communications. 2025）
综上所述，
研究人员综合利用临床前动物模型、细胞生物学和分子生物学方法、生物信息学分析方法等技术手段揭示了YY1缺失通过CCL5/CCR5轴和TGFβ1-FAP轴驱动肌肉萎缩症机制模型
（图示：上侧为正常肌肉中YY1抑制Ccl5转录、维持FAPs凋亡；下侧为dKO中CCL5招募MPs、TGFβ1促进FAPs存活分化，导致纤维化-炎症恶性循环）。靶向CCL5/CCR5轴可同步抑制纤维化和免疫失衡，为肌肉萎缩症提供“一石二鸟”的治疗策略（图7）。
