作者：何健民 来源：蒲公英
本文内容较长，分步推送！
1、前言
随着药品供应链逐渐全球化，假冒伪劣药品、药品窜货等违法、违规活动日益增多，药品监管部门如何保障公众用药安全，出现问题时如何快速从流通渠道中追回问题药品？出现的问题药品，生产企业如何追溯到生产原料厂商？药品生产和流通企业如何通过网络动态掌握产品营销及库存情况？销售终端及消费者如何在公共的服务平台查验药品真伪？要想解决以上药品监管部门、生产企业、流通企业、销售终端、消费者多个角色不同的诉求，建立一套基于“互联网+”的全程可控、可追溯药品追溯系统势在必行。
全程可控、可追溯药品系统对于药品监管部门而言，提供了信息化的监管方法和手段，提高监管效能，供药品监管部门进行大数据分析及决策，可实时掌握药品流通信息，及时召回问题产品，保证销售渠道合法，确保药品质量安全；对于药品生产企业而言，可以动态掌握各品规产品在省、市、县的销售及库存情况，为下一步的产销衔接、精准营销奠定数据基础。
以上概要阐述了建设端到端、全程可控药品追溯系统的必要性，下面从国际、国内药品追溯发展现状进行对比。
2、国际、国内药品追溯系统建设现状及监管码的对比
2.1 国际药品追溯系统建设现状
早在20世纪90年代，部分发达国家和地区已开始探索建立追溯制度来推进药品质量安全管理。美国、欧盟多国是较早开展药品追溯标准化工作的国家和地区，其已建立起来的法律法规体系和配套组织执行机构是目前全球范围内最为健全完善的。这种以预防、控制和追溯为特征的药品质量安全追溯监管体系，可使得药品安全生产、流通、使用各环节受到全程监控。
除此之外，其他国家大都尚未形成较成熟的药品追溯体系。即便是药品安全监管在全球范围内享有盛誉的日本和澳大利亚，目前也更多的是通过药物监测系统中的药品上市后安全信息收集、药物警戒与召回等环节来实现安全追踪。
其中，日本现行《药品上市后安全监管质量管理规范》(Good Vigilance Practice，GVP)对药品上市后的安全管理建立了一系列标准，涉及药品合理使用信息的收集、准备和研究等，以及安全保障措施的实施。GVP中提及药品安全管理信息的收集、基于安全管理信息监测的结果起草安全保障措施、安全保障措施的实施等内容。日本现已有成熟的食品安全追溯系统，可极大程度防止食品事故发生，并具备向消费者提供食品的产地、生产加工和物流等信息查询的能力。当食品事故发生后，可以通过流通渠道记录迅速地回收同批食品，查究事故原因，调整现有流通渠道，让食品绕过有问题的节点继续流通，确保其他食品流通渠道的安全，以最大程度地减少危害扩大。未来，不排除该国将此系统的运行方式与药品安全监管相结合，形成药品独有的追溯体系。
基于药品追溯系统建设成熟度、应用范围等原因，本文在阐述国际药品追溯系统时，将主要围绕美国和欧盟多国通用的药品追溯系统建设现行成果进行探讨分析。
2.1.1 美国药品追溯系统建设现状
2.1.1.1美国药品追溯系统发展历程概述
2007年9月，美国现行《食品药品管理修正法案》(Foodand Drug Administration Amendments Act，FDAAA)颁布实施，其中913部分创建了《联邦食品、药品与化妆品法案》(Federal Food，Drug，and Cosmetic Act，FDCA)的505D部分，这部分内容要求美国卫生与公众服务部(Department of Health and Human Services，HHS)在FDAAA颁布日期起30个月内(即2010年3月前)，制定一个适用于处方药生产商与分装商的SNI(应用于处方药跟踪与追溯系统的标准化数码标识，standardizednumerical identification，SNI)，对处方药进行识别、验证、确认、跟踪以及追溯，用于分装的SNI应能与用于生产的SNI进行链接，并且SNI应与关于这种标识的国际公认标准相一致。
2011年2月15日，美国FDA召开了关于处方药跟踪与追溯系统的公众研讨会，对SNI的应用进行了初次介绍。SNI是一套序列化的国家药品编码(serialized National Drug Code，sNDC)。sNDC由美国《联邦规章典集》第21篇207部分阐述的“国家药品编码”(National Drug Code，简称NDC)组成，是一组独有的序列号，由标签编码、药品编码、包装编码共10个字符组成。NDC由每个独立包装的生产商或分装商生成，可保证一物一码，并以条形码的形式印刷在药品包装上，而序列号应为数字或字母（包括数字和/或字母），并不超过20 个字符（字母和/或数字）。sNDC示例如图1所示。
Figure1 sNDC示例
2.1.1.2美国药品追溯系统的原理和应用
对于适用于药店或其他药品售货机的零售商来讲，处方药包装是生产商或分装商在进行州际贸易时的最小单位。如果生产商的最小市售包装单位是6盒药品，那么一个SNI就为装有6盒药品的容器包装的标识。单盒药品不需要SNI，生产商通过使用序列化软件序列化NDC，自动生成sNDC(SNI)，然后运用存储追踪与追溯信息的数据软件，记录SNI与药品信息，并通过数据载体技术(RFID、二维条码等)将装有6盒药品容器包装上的SNI与存储追踪和追溯信息数据库中的药品信息进行链接。
当装有6盒药品的容器到达一级分销商时，一级分销商通过标签扫描器扫描SNI标签以及运用可追溯与验证软件跟踪药品，验证SNI与供应链参与者合法与否。然后运用存储追踪与追溯信息的数据软件，记录SNI与交易信息。当装有6盒药品的容器到达分包装商时，在进行一轮类似的验证后，分包装商要打开装有6盒药的容器，单独销售每盒药品，其不但要确保每盒药品都有合适的标签，同时还要确保每盒药品新包装上必须有一个独有的SNI。分包装商通过使用序列化软件序列化NDC，自动生成SNI，然后运用存储追踪与追溯信息的数据软件，记录SNI与药品信息。分包装商还要将每盒药品包装的SNI与生产商的6盒药品容器包装的SNI相连，这样就能查询到关于此药品分装之前的任何信息。当单盒药品到达二级分销商时，其执行程序与一级分销商类似。当单盒药品到达药房时，药房工作人员也要进行与一、二分销商类似的工作。美国处方药跟踪与追溯系统在药品供应链的运行情况见图2。
Figure2美国处方药跟踪与追溯系统运行图
通过处方药跟踪与追溯系统在药品供应链的运行情况可以看出，此系统能够捕获药品SNI与SNI数量信息，可使供应链参与者安全地捕获、存储，并且准确有效地交换追踪与追溯数据；可验证SNI 与每个药品包装的整个药品供应链分销信息。
通过层层核验，此系统可大幅度改善整个供应链的透明度与问责制，以预防伪造药品、转移药品、被盗药品以及其他不合格药品进入药品供应链；在药品不应出售给最终消费者的情况下，执行逆向物流(例如召回，药品缺陷等)，通过收集药品位置与持有人信息，使召回变得更快更容易；可确定药品何时进入供应链，何时离开供应链的替换时间，从而与供应链合作伙伴达成更好的沟通。
2.1.2 欧盟药品追溯系统建设现状
2.1.2.1欧洲药品追溯系统发展历程概述
欧洲制药工业协会联合会(European Federation of Pharmac-eutical Industries and Associations，EFPIA)于2006年2月联合药品供应链中各利益相关集团，着手建立一套在欧洲范围内通行的药品电子监管系统，即欧洲药品验证系统(European Medicines Verification System，EMVS)。基于成本-效益最大化的理念，EMVS选择国际通用的二维矩阵码(2D Data Matrix Code)作为其信息载体，采用“配药点验证”(Point-of-DispenseVerification)的运行方法，由药品供应系统中的各利益相关者共同管理。欧盟处方药跟踪与追溯系统运行方式如图3所示。
Figure 3欧盟处方药跟踪与追溯系统运行图
欧盟于2008年9月成立了专门的EMVS系统指导委员会。该委员会由欧洲制药工业协会联合会(EFPIA)、欧洲药房联盟(PGEU)和欧洲药品批发企业联盟(GIRP)作为正式成员，欧洲仿制药商联盟(EGA)作为观察员，4个机构共同组成。各机构分别代表原研药商、药房、药品批发企业和仿制药商的利益，共同对EMVS的推行事宜进行指导和决策。
相对均衡的机构设置，有效平衡了各大集团的利益，有利于药品电子监管制度的积极推行。此外，在EMV系统指导委员会的指导和协助下，欧盟还将建立欧洲药品验证组织(EuropeanMedicines Verification Organisation，EMVO)。该组织的主要任务是建立和管理欧洲药品编码中心(the European hub)。欧洲药品编码中心是药品生产商和平行进口商的数据传输门户，欧盟境内所有生产商和平行进口商统一通过该中心上传或验证药品信息;其下接若干国家系统或国家蓝图系统，欧洲药品电子监管系统执行机构见图4。
Figure 4欧洲药品电子监管系统执行机构
2011年7月，欧洲议会和欧盟理事会通过了《欧盟假药指令》(The EU Falsified Medicines Directive，DIRECTIVE2011/62/EU)，明确要求为欧盟境内流通的每一份药品建立“可供验证其真实性”的安全档案，并建立一个欧盟国家通行的数据库，储存药品安全信息。该法案的颁布为欧洲药品电子监管系统的实施奠定了法律基础。
欧洲药品电子监管系统利用“二维矩阵码”对单件药品进行赋码，采用“配药点验证”模式，通过强制实行发药前监管码信息验证，以实现对药品的安全监管及流向追溯的系统。运行多年，该模式在欧洲各国受到广泛认可，目前在各国已基本实现全面覆盖。
2.1.2.2欧洲药品追溯系统的原理和应用
药品生产商必须在药品出厂前将储存药品信息的二维矩阵码印在每盒药品的次级包装上，即与药物直接接触的包装组件上。根据《欧洲药品包装编码指南》(European Pack Coding Guidelines Specification)，二维矩阵码编码结构必须符合GS1标准，并包含下列药品信息：该药品的全球贸易项目代码(Global TradeItem Number，GTIN)、药品序列号、药品过期日和药品批次。其中，药品序列号是电子监管系统识别药品的重要标识，要求互不重复。此外，为防止造假者按规律推算药品序列号，其生成过程完全随机，且须在药品超过保质期7年后其序列号才能被重复使用。赋码完成后，生产商需要通过扫描条码完成药品与序列号的相互关联，并将编码信息发送至欧洲药品编码中心数据库。
药品供应链中的其他参与者(如批发商)在取得系统认可后，可自愿在任何时候通过扫描药品包装上的二维矩阵码发出验证请求，以确认药品信息。另外，EMVS指导委员会计划在EMVS系统运行的第二阶段，由药品分销商通过已有数据交换网络添加相关信息，进而建立药品全程追踪系统。
以医院药房和零售药店为主的药品销售商在追溯系统中扮演着十分重要的角色。根据《欧洲药品验证系统实施阶段信息传输要求》(European Medicines Verification System-Implementation Phase：Request for Information)的规定，药剂师在发售药品前，须先扫描药品包装上的二维矩阵码。经扫描，系统会将检测到的药品信息与中心数据库中的信息相对比。如果扫描到矩阵码中的信息与数据库中的信息相符，并且满足其他标准(如“药品在保质期内”和“药品不在召回范围内”)，药剂师可将药品发售给患者，此数据库中的药品状态自动改为“已发售”。如果扫描到矩阵码中的信息与数据库中的信息不相符(如显示“数据库中不存在该序列号”)或者该序列号所代表的药品状态为“已发售”，则说明该药品有可能是假药。这时，药剂师应拒绝将该药品发售给患者。此后，系统会自动向该药品的制造商发出假药警报，欧洲药品验证系统运行模式如图5所示。
Figure5欧洲药品验证系统运行模式示意图
2.1.3 国际药品追溯发展趋势
2.1.3.1美国《药物供应链安全法案》
鉴于药品造假者经常在包装环节寻找漏洞，为预防药品造假，美国2015年1月正式实施《药物供应链安全法案》。该法案要求其药物供应链上的企业，包括生产商、分销商、批发商等，对商品进行序列号管理、记录交易历史，并对可疑商品进行检疫检测。该法案将在2015年1月到2023年11月27日逐步实施。
1、严控包装环节
现有的供应链管控方式，多是给每份包装分配序列号，使用中央数据库跟踪药品的买卖数额，以保证对应。在美国，联邦药品质量和安全法案（DQSA），包括其中第二条：药品供应链安全法案（DSCSA），2013年11月27日由总统奥巴马签署。
根据《药品供应链安全法案》，2015年1月以后，需要验证所有交易对象都是记录在案的授权经销商（ADR），并且根据批次号或包装序列号，对可疑商品检疫检测。2015年1月以后，各公司须保存可以被联邦或州立官员查阅的交易记录。每家贸易单位和每份贸易往来的序列化，将在2017年11月27日后实现。商品每次更换持有者，都对贸易商进行追踪、跟踪记录，这些都将在2023年11月27日后实现。
2、细化监管供应链
法案中的“供应链公司”包括了制造商、独家经销商、批发商、其他供应链参与者，以及扮演多重角色的公司。法案对分销商、配药商、批发商有部分法律豁免。自2015年1月起，供应链上的每家企业需要传递交易记录文件，每项商品拥有包含十条交易细节的交易记录、包装批次号、商品交易历史和此商品相关的七项声明（例如，声明公司没有故意寄出可疑商品）。所有公司必须记录和管理交易信息达6年，当联邦或州立官员索要时，须能立即提供材料。例如：从制造商到批发商的交易，如果是电子数据交换（EDI）格式，公司要把EDI信息以可调用的形态储存。批发商在某些情形下不需要从生产商拿到原始交易历史，而可以从自己这一环节开始记录。
法案要求每家贸易商和每份贸易，都持有独特的识别码。药品和生物制品所使用的标准化数码标识（SNI）包括国家药品验证号（NDC）。NDC把生产商身份、药品信息以及包装要求，编成了10到11位的数字码。法案要求同时打印人类可读的编码和二维数据矩阵。二维码保存的国家药品验证号（NDC）或序列号，可以被读码器扫描。公司也可以在二维码里加入其他信息，比如批次号和截止使用日期。如果公司遵守GS1标准，可以把NDC放入GS1全球交易项目号当中。
公司在应对序列化规定时，要考虑区分性和灵活性。例如，很多公司本来在为加州法案作准备，或者已经遵守土耳其的法规，而要修订已有的应对方案。包装的识别和编码方式在全球是有变数的。中国有区别于GS1标准的规定，巴西有不同的分配序列号的方法。如果公司想在未来扩大贸易，就要让方案能应对其他国家的规定。企业也要关注使用先进技术的识别方式，如拟域标签、射频识别（RFID）等。后者已被用于一些冷链方案。同时，公司也要考虑序列化货物在仓储环节的材料要求。美国《药品供应链安全法案》序列化实施计划图见图6。
Figure 6美国《药品供应链安全法案》序列化实施计划图
2.1.3.2欧盟《假药指令》
为防止假药进入合法供应链和达到患者手中，加强对患者和消费者的保护，欧盟理事会和欧洲议会于2011年6月8日通过了新的《假药指令》(The EU Falsified Medicines Directive ,2011/62/EU)，明确要求为欧盟境内流通的每一份药品建立“可供验证其真实性”的安全档案，并建立一个欧盟国家通行的数据库，储存药品安全信息。
新的假药监管法令引入了更为严格的规则，以新的、统一的、泛欧盟的措施来确保药品的安全和药品贸易的严格管理，主要包括：①强制要求认证药品(处方药）外包装的序列号和防篡改功能；②建立欧盟药品认证系统，以支持药品序列号的认证（药厂提供资金）；③欧盟境内共同的、可识别合法网上药店的标识；④更严格的法规监管和审查原料药生产商；⑤加强对批发商、分销商销售记录的管理，强化生产商和批发商、分销商报告任何可疑假药的义务。
新的法令可以从四个方面进行理解：
1、强调药品的安全特性
药品包装上唯一标识码(序列号代码，即身份代码）和防篡改药品包装来确保药品的真实性。标识码将被印在或附在处方药和其他处于被造假风险中的药品的每个单独包装上。制造商将标识码输入数据库，药房调配药品时核查此标识码，以此来核实药品的真实性。这一安全特性也有利于消费者确认药品外包装有没有被篡改。到目前为止，药品安全特性的监管还只处在成员国层面，欧盟暂没有相关具体实施规章。新法令为药品安全特性的细节设定和供应链的管理提供了一个法律依据。
2、细化药品供应链及其优良流通规范（GDP）
为保障供应链的可靠性，药品立法应对供应链中所有参与者进行规定。这不仅包括批发商，不管他们是否亲自处理了药品，还包括参与药品销售或采购的中间商。新法令增加了药品批发商和中间商新的职责要求以及对中间代理活动进行界定。为了确保透明度，建立批发商（以接受各成员国药品监管当局检查的形式遵循现行的欧盟法律）目录，并发布在EudraGMDP数据库。EMA修订了药品优良流通规范（Good Distribution Practice，GDP)的指导原则，包括对药品中间商的具体规定。
EudraGMDP数据库包括药品批发商目录、GDP条款、不遵守GDP的情形及EEA地区人用活性药物成分生产商、进口商和销售商注册等内容。
3、严控药物活性成分及辅料质量
活性药物成分 (active pharmaceuticalingredients，API)是药品的基础。 据欧洲精细化工集团（European Fine Chemicals Group, EFCG)统计，如今欧盟70%的API依靠进口。为确保它们的真实和质量，新法令引人了一些措施，并要求加强欧盟委员会、EMA和第三国药品监管当局之间的国际合作，以确保对欧盟境内外的API生产企业的检查。从2013年7月起，欧盟境外生产的和进口到欧盟的所有活性药物成分，必须附有出口国监管当局的书面确认函。其目的是确保每个生产场所和每个活性药物成分所遵循的药品优良生产规范（GMP)与欧盟实施的GMP标准的一致性得到认可。具有同等监管框架的国家出口活性药物成分不再需要出具这些书面确认函。欧盟委员会、EMA和成员国正在评估申请具有同等地位的国家的监管框架。
4、规范互联网药品销售
由于互联网销售是欧盟境内假药的主要来源，新法令引入了一个统一的、强制性标识，其将出现在欧盟境内合法网上药店的网站上。标识图案为绿底白色十字，其下方左侧的国旗（只有欧盟成员国以及挪威、冰岛、列支敦士登的国旗是被允许的）和右侧文本（将被翻译为成员国的官方语言）是标识不可分割的一部分。因此，若标识显示的是欧盟旗帜，此网上药店就不会是真的。此标识可以让患者和消费者识别出经过授权的网上药店，只有这些药店能够提供真正的、批准的药品。点击该标识会链接到成员国药品监管当局的网站，所有合法的网上药店都在各成员国被登记在册。因此通过网站可以链接到成员国已批准的,合法网上药店的名单。如果某网上药店未被列人此名 单，则不建议消费者在该网上药店买药。
2014年6月25日，用于识别网上药店的统一标识的设计及验证其真实性的技术、电子和加密要求的规章（No.699/2014)发表在欧盟的官方杂志上，于2014年7月1日开始生效。欧盟委员会向成员国药品监管当局提供沟通工具包(Communication Toolkit)以支持他们按照新法令的要求进行准备。然而，新法令并没有统一欧盟境内网上药店的监管规则和法规，如何在互联网上出售药品仍然取决于各成员国所遵循的欧盟条约（Treaty on theFunctioning of the European Union)。成员国可以做出特定的要求和限制，如不允在线销售处方药。欧盟假药指令实施计划如图7所示。
Figure 7欧盟假药指令实施计划图
未完待续
