重磅炸弹药物之打破ED市场垄断格局的他达拉非

正文

一直以来，每当谈到ED药物市场，大家都会不由自主的想到那神奇的“蓝色小药片”西地那非(万艾可，伟哥)，其一经上市便风靡全球，为开发公司辉瑞带来了数十年的滚滚财源，并成为了ED药物市场的绝对垄断。然而，2003年，礼来公司开发的“黄色小药片”他达拉非的获批，让辉瑞感受到了明显的压力，且凭借其作为唯一的“36小时有效”以及市场渠道的不断扩宽，多年之后，终撼动西地那非强大的品牌及渠道的垄断地位，年销售额超过30亿美元，成长为一枚ED药物市场的重量级炸弹药物。

通用名：他达拉非(Tadalafil)

商品名：希爱力(Cialis)

上市时间：2003.11 (FDA)；2007.7 (PMDA)

原研公司：礼来(Eli Lilly)

主要适应症：勃起功能障碍(ED)；良性前列腺增生(BPH)；肺动脉高压(PAH)

剂型、剂量：口服薄膜衣片，2mg、5mg、10mg、20mg

化学结构：

在勃起的生理过程中，性刺激兴奋骶髓副交感中枢释放乙酰胆碱(Ach)，Ach激活血管内皮细胞中的一氧化氮合酶，从而释放出NO；同时副交感神经使非肾上腺能非胆碱能神经活性增强并且释放出NO。NO通过扩散进入组织激活水溶性的鸟苷酸环化酶(SGC)，SGC能把GTP转化为cGMP，cGMP再激活蛋白激酶(PKG)，PKG一方面通过关闭细胞膜上的钙通道，减少钙离子内流，另一方面又使胞浆内的钙离子进入内质网，从而降低了胞浆内的钙离子浓度，使平滑肌松驰，阴茎动脉和海绵窦间隙血流灌注多于静脉流出，从而勃起。磷酸二酯酶-5 (PDE-5)可通过水解cGMP而使其失活，继而勃起功能失效。所以，他达拉非作为PDE-5抑制剂，其结构与cGMP相似，通过竞争抑制cGMP和PDE-5结合，从而使PDE-5失活，减少cGMP的水解，使cGMP浓度升高发挥作用。

同理，对于PAH患者，其血管内皮细胞释放一氧化氮受损，肺血管平滑肌细胞内cGMP浓度减低，而肺血管系统内主要的PDE即为PDE-5，他达拉非通过抑制PDE-5从而增加细胞内cGMP含量、松弛血管平滑肌，降低PAP；在人泌尿道特别是前列腺的上皮、血管和间质中存在高比例的氮能神经，其中NO承担其信使作用，他达拉非可提升细胞内的cGMP浓度和延长其活性，促使相关(膀肌、前列腺和尿道部位)平滑肌松弛，进而让下尿路的排尿功能与贮尿功能到达缓解症状的新平衡状态，同时NO也可通过抑制脊髓神经与下尿路的神经通路的反射联系而影响排尿过程。

PDE-5抑制剂作用机制示意图

2002年11月，礼来公司的Tadalafil获欧盟批准用于ED的治疗，2003年2月首次在英国、瑞典、丹麦、德国及澳大利亚等多个国家上市；2003年11月，美国FDA批准Tadalafil用于治疗ED；2007年7月，获得日本PMDA的批准上市；2008年4月，每日一次的剂型在欧盟推出；2009年7月，Tadalafil在美国推出用于PAH的治疗；2009年11月，欧盟批准Tadalafil用于PAH的治疗；2009年12月，该药物在日本推出用于PAH的治疗；2011年10月，FDA批准每日一次的Tadalafil用于BPH的治疗；2012年10月，欧洲批准其用于BPH的治疗；2014年4月，在日本推出用于治疗BPH及其引起的尿失禁。

Tadalafil上市后，在最初的几年全球销售额表现平平，2006年仅有2亿美元左右，但2007年突然之间增长迅速，年销售额超过10亿美元(11.44亿美元)，瞬间成长为重磅炸弹级别药物，之后每年的销售额都处于增长状态，2012年突破20亿美元(21.51亿美元)，2016年更是突破30亿美元，不过，据汤森路透预测，2017年后礼来公司Tadalafil的销售额将开始下滑。

Tadalafil全球销售额(汤森路透)

相对于其他PDE-5抑制剂，Tadalafil的专利申请数量相对较多，核心专利(如化合物、溶剂合物、晶型专利)和外围专利(组合物、制备方法、新制备方法、结构修饰后的衍生物、第二医药用途、改变给药途径、生物利用度)均有专利涉及，其中，制剂、联合用药、制备方法、新用途等方面的专利数量较多，但原研公司礼来对Tadalafil的专利申请量却不是很多，共11件。Tadalafil在中国的核心专利CN95192078.2，为化合物专利(还涉及到片剂及胶囊剂的配方和制备方法)，专利到期日为2015年1月18日；CN02155791.8为用途专利，专利到期日为2016年7月10日；CN00811036.0为组合物专利，专利到期日为2020年4月25日；CN00809777.1为制剂专利，到期日为2020年4月25日；这4项专利构成了Tadalafil在中国的核心保护壁垒。

Tadalafil在我国的主要专利

在国内，已有多家企业对Tadalafil这一品种进行申报，礼来已完成了Tadalafil的进口，国内对于该品种的承办日期集中于2014年之后，国内企业如成都盛迪、华润赛科、成都则康堂、浙江华海、珠海联邦、山东诚创等均已拿到临床批件，其申请数量和申报类型情况见下图：

国内申请数量和申报类型(药智数据)

起始原料不同，Tadalafil的合成路线自然各不相同，通过查找文献，Tadalafil通常以D-色氨酸、D-色氨酸甲酯、D-色氨酸甲酯盐酸盐为起始原料，涉及的化学反应主要有扣环反应、酰化反应、烷基化反应、氨解反应、Boc保护-脱保护等等，其合成路线图如下：

Tadalafil合成路线图(CNKI)

实验室曾开发过Tadalafil的原料药工艺，记得曾经聊这个药的时候，非常佩服开发公司的市场销售能力，羡慕其上市后迅速撼动蓝色小药片西地那非的垄断地位。不过，从事研发多年之后，在下的感受是，强大的市场占有率必须是建立在更为强大的药效和安全性的基础之上，否则不论多么厉害的销售实力都不会带来持久的市场认可。Tadalafil正是凭借其在三大ED药物中，唯一被美国FDA认可、口服后长达36小时改善ED的疗效而使其一路高歌，打破垄断。重磅炸弹，炸出的是疗效，而不是市场份额，销售额固然重要，但不论对于制药公司还是医生患者，疗效才是最最真正的王道！