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今日，第一三共（Daiichi Sankyo）与阿斯利康（AstraZeneca）共同宣布，其联合开发的重磅抗体偶联药物（ADC）Enhertu（trastuzumab deruxtecan）的补充生物制品许可申请（sBLA）已获美国FDA接受并授予优先审评资格，用于治疗不可切除或转移性HER2低（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2超低（带有膜染色的IHC 0）表达的乳腺癌成年患者，这些患者接受过至少一线转移性内分泌疗法治疗。美国FDA预计在2025年第一季度完成审评。根据新闻稿，如果获得批准，Enhertu将成为转移性乳腺癌患者化疗前使用的首个HER2靶向ADC疗法。

乳腺癌是最常见的癌症之一，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一。HER2是一种酪氨酸激酶受体生长促进蛋白，在包含乳腺癌等多种类型的肿瘤细胞表面表达。据估计，大约60%至65%的HR阳性、HER2阴性乳腺癌为HER2低表达，另外25%可能为HER2超低表达肿瘤。目前没有专门针对HER2超低表达患者的靶向疗法获得批准。

该sBLA的递交与优先审评资格的授予主要是基于DESTINY-Breast06临床3期试验的积极结果。这是一项全球性、随机、开放标签的3期试验，旨在评估Enhertu（5.4 mg/kg）与研究者选择的化疗相比，对HR阳性、HER2低或超低表达的晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。受试者均未接受过针对晚期或转移性疾病的化疗，并且接受过至少两线内分泌疗法治疗转移性疾病。如果患者在转移性环境中接受过一线内分泌疗法联合CDK4/6抑制剂，并且在一线治疗后6个月内，或在接受过内分泌辅助疗法后24个月内出现疾病进展，他们也符合入组条件。该试验共招募了866例患者，包含713名HER2低表达，以及153名HER2超低表达患者。

DESTINY-Breast06试验的主要分析显示：

在HER2低表达患者中，与化疗相比，Enhertu通过盲法独立中心审查（BICR）将疾病进展或死亡风险降低了38%（HR=0.62；95% CI：0.51-0.74；p<0.0001）。Enhertu组的中位无进展生存期（PFS）为13.2个月，而化疗组为8.1个月。

在整体试验人群中，Enhertu与化疗相比，疾病进展或死亡风险降低了37%，中位PFS为13.2个月，而化疗组为8.1个月（HR=0.63；95% CI：0.53-0.75；p<0.0001）。

此外，预定的探索性分析显示，在HER2低表达和HER2超低表达患者中，患者PFS的临床显著改善表现一致。在HER2超低表达患者中，Enhertu将疾病进展或死亡风险降低了22%，中位PFS为13.2个月，而化疗组为8.3个月（HR=0.78；95% CI：0.50-1.21）。在Enhertu组中观察到13例完全缓解，包括9例HER2低表达患者。在HER2超低表达亚组中，Enhertu组有4例完全缓解，而在化疗组中没有观察到完全缓解。详细数据请见下表：

▲DESTINY-Breast06试验的数据总结（图片来源：参考资料[4]）

Enhertu是阿斯利康和第一三共联合开发的ADC疗法。它采用第一三共专有的DXd ADC技术平台设计，由靶向HER2的人源化单克隆抗体通过四肽可裂解连接子，与拓扑异构酶1抑制剂有效载荷连接组成。Enhertu在2019年首次获美国FDA批准，用以治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者。今年4月，FDA批准该疗法用于治疗不可切除或转移性HER2阳性实体瘤成年患者，这些患者已接受过先前治疗且缺乏满意的替代治疗选项。之前新闻稿指出，Enhertu是首款具有不限癌种适应症的HER2靶向ADC疗法。

参考资料：

[1] Enhertu granted Priority Review in the US for patients with HER2-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer who have received at least one line of endocrine therapy. Retrieved October 1, 2024 from https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/enhertu-granted-priority-review-us-for-patients-her2-low-or-her2-ultralow-metastatic-breast-cancer-who-have-received-at-least-1-line-endocrine-therapy.html

[2] ENHERTU® Granted Breakthrough Therapy Designation in U.S. for Certain Patients with HER2 Low or HER2 Ultralow Metastatic Breast Cancer. Retrieved August 19, 2024 from https://www.businesswire.com/news/home/20240818195338/en

[3] ENHERTU® Type II Variation Application Validated by EMA for Patients with HER2 Low or HER2 Ultralow Metastatic Breast Cancer Following At Least One Endocrine Therapy. Retrieved August 19, 2024 from https://www.businesswire.com/news/home/20240818615324/en

[4] Enhertu demonstrated a median progression-free survival of 13.2 months in HR-positive, HER2-low and HER2-ultralow metastatic breast cancer following one or more lines of endocrine therapy. Retrieved June 2, 2024, from https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/Enhertu-demonstrated-median-progression-free-survival-thirteen-months.html

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