重磅：这个颠覆级的镇痛研究有可能淘汰饱受争议的阿片类药物｜临床大发现

1980年，世界顶级临床医学期刊《新英格兰医学杂志》刊登了波士顿大学医学院Hershel Jick博士的一封来信。

Jick博士

Jick博士在信中写到，在他工作的医院里，一共有11882名无吸毒史的患者使用了阿片类药物治疗疼痛，竟然只有4人对药物上瘾了（1）。这对于一直忧心于阿片类药物会导致患者上瘾的制药界同仁而言，简直是喜从天降。要知道镇痛药可是个6000亿美元的大市场。

于是，一大波制药企业迅速开展临床研究，所有的临床研究都会引用Jick博士的那封信作为理论支撑：阿片类药物导致上瘾是罕见的！

阿片类药物的效果是目前镇痛领域最好的，所以很容易就能获得FDA的批准。作为阿片类药物的大生产商，美国的普度制药在1995年到2001年6年间，阿片类药物销售额竟占普度制药总销售额的90%，为普度制药赚取了超过28亿美元的利润（2）。

然而，据美国政府有关部门统计，从1999年到2015年间，竟然有183000多人死于阿片类药物的使用（3），并且数百万的美国人目前正陷入阿片成瘾的漩涡中。

常用阿片类药物盐酸羟考酮缓释片

那么，事实的真相是什么呢？

本月初，加拿大多伦多大学的David Juurlink博士等人，也给《新英格兰医学杂志》写了一封信。他们清晰的揭示了学术界和制药界是如何曲解了37年前Jick博士的那封信。

在Juurlink博士看来，Jick博士的那个分析是存在缺陷的，因为他只发现患者在医院接受治疗期间几乎不会成瘾，但是并没有统计患者出院后是否会成瘾。然而，就是这样一封信，在发表之后被广泛转载。并且，这些学者也严重歪曲了Jick博士的结论，在608次转载中，超过72%的学者直接表示，使用阿片类药物治疗，成瘾是罕见的，另外，超过80%的学者没有注意到，Hershel Jick博士得出的结论是仅限于医院内使用阿片类药物（4）。

而狡猾的制药公司更是在明知自己的产品具有很大的成瘾副作用下，为了利润，仍旧采取营销手段以及向医生进行虚假宣传，吹嘘自己的产品成瘾性低，很少引起药物滥用，比其他阿片类药物副作用小等等。于是医生也认为，阿片类药物可以放心使用，从而大量阿片类药物被用于疼痛治疗，最终造成美国现在数百万人对阿片上瘾。

为此，这些制药公司也付出了一定的代价。例如，早在2007年，普度制药就因涉及虚假宣传，被美国联邦法院判处6亿美元的罚款，并且所涉及的三位高管也需支付3450万美元的罚款。但是，与普度制药赚取的超过28亿美元的利润相比，仅6亿美元的罚款，小编认为还是不够的。

正所谓“出来混早晚都是要还的”。前几天，俄亥俄州州立法院也开始起诉涉及虚假宣传的多家阿片类药物制造公司，普度制药赫然在列，另外还有多家国际顶尖制药公司，如Endo制药，Teva 药业，Johnson & Johnson，Allergan以及其他制药公司也都在名单上 （5）。

普度制药

而就在今天，FDA也采取了行动。由于Endo制药旗下的新型Opana ER被阿片成瘾者广泛用于静脉注射，造成了有史以来，美国印第安纳州最大规模的艾滋病爆发。所以Opana ER被FDA要求撤出市场。这也是美国历史上首次，FDA从市场撤回阿片类药物。FDA同时表示，FDA将会继续审查其他所有已经批准的阿片类药物的风险和收益，并酌情采取进一步的行动以应对这一危机（6）。

说到这里，大家肯会想，既然阿片类药物有这么大的风险，为什么不全面禁止使用呢？其实，关于阿片类药物的使用一直存在很大争议，阿片类物质虽然具有很强的成瘾性，但是它治疗疼痛的效果也是最显著的。对于许多重度疼痛患者，目前常用的非甾体类镇痛药，甚至COX-2抑制剂等都无法缓解病人的疼痛，因此需要阿片类镇痛药物来改善患者的生活质量。

安全的镇痛药效果不理想，但是阿片类药物又很容易引起药物滥用，这就让人很头痛了。那么有没有一种即安全效果又理想的办法呢？

来自Monash大学的科学家和哥伦比亚大学的Nigel W. Bunnett教授的团队合作提出了一种可行的解决方法，通过从细胞内靶向疼痛传递的关键受体——神经激肽1受体，成功的抑制了疼痛传递，这意味着可以从根本上缓解疼痛，有望替代阿片类药物的使用。这一发现发表在今年5月31号的《科学转化医学》上（7）。

Nigel W. Bunnett教授

为了更好的了解这一发现的重要性，我们首先需要简单了解一下慢性疼痛，因为，慢性疼痛患者才是镇痛药的主要消耗者。并且一般情况下，没有体验过慢性疼痛的“幸运儿”往往很难理解慢性疼痛患者的痛苦。古人常说“长痛不如短痛”，其实古人在说这句话时基本都是抱着求死的心情。这其实不难理解，因为当人们面对持续不断的疼痛，并且无能为力的时候，几乎所有人都会被打垮，无论是身体上还是心理上，这并不是夸张。

早在2006年的一项针对欧洲15个国家46394名成人的慢性疼痛调查显示，19%的受访者患有中度至重度慢性疼痛，其中，46%的患者会持续疼痛，59%的患者的疼痛已经持续了2至15年，更可怕的是，有21%的患者由于疼痛被诊断为抑郁症，大家都知道，抑郁症的患者具有很强的自杀倾向（8）。

在医学已经相对较为发达的今天，仍有21%的患者心理防线被打垮，何况是医疗欠缺的古代，所以“长痛不如短痛”并不是我们所听起来那么洒脱，更多的还是古人心酸和无奈。除此之外，大量慢性疼痛患者的病因也是未知的，因此需要长期镇痛药来辅助治疗，而对于一些重度疼痛患者，为了改善生活治疗，只有使用阿片类药物来缓解疼痛，这很大程度上会增加患者成瘾风险，而且还会使患者对疼痛变得更加敏感（9），对患者造成更深的伤害。

慢性疼痛患者中许多都是关节疼痛

因此，为了避免阿片类药物不可耐受的副作用，提高慢性疼痛患者的生活质量，开发新的高效低毒性镇痛药就显得尤为必要。为此，人们首先就想到了G蛋白偶联受体家族，因为它控制着所有的疼痛传播（10），同时它也是人体内分布最广，数量最多的一类受体家族，目前30%的上市药物作用靶点都是G蛋白偶联受体（11）。而在G蛋白偶联受体家族中，控制疼痛信号的传递的关键受体是神经激肽受体1（NK1R）。但是，当科学家信心满满设计出的靶向 NK1R的疼痛治疗方案却都失败了（12），这一结果让他们很失望。为什么靶向疼痛传递的关键受体却不能抑制疼痛呢？

Bunnett教授长期致力于疼痛传播机制的研究，早前也曾尝试过靶向 NK1R，但是也都失败了。然而Bunnett教授并没有放弃，他查阅了大量资料，总结了之前科学家们失败的经验发现，由于大家都认为 NK1R是细胞表面的受体，因此失败的治疗方案都是从细胞表面抑制疼痛信号的传递。

于是，Bunnett教授就把研究重点放在疼痛信号传导的另一机制上。早在2000年，Bunnett教授就发现在激活 NK1R后，大量NK1R以及其激动剂会在一种名为βARR的蛋白质诱导下，进入细胞内，并且进入细胞后激动剂仍旧会刺激 NK1R从而继续传导疼痛信号（13）。然而，尽管发现大量疼痛信号可以在细胞内传递，Bunnett教授对于细胞内疼痛信号是如何传递的却并不是完全了解，而从细胞内抑制疼痛的传递是否可行也需要验证。

细胞表面的NK1R可以传递疼痛信号（1,2,3,4,5）进入细胞内后同样可以传递（6,7,8,9）

于是，他们就开展了这次实验。此前，人们普遍认为激活神经细胞表面的NK1R介导疼痛的传递，是疼痛传递的主要方式。然而Bunnett教授发现，大量被激活的NK1R以及其激动剂会在一种名为βARR的蛋白质的诱导，以及另外两种关键蛋白的帮助下，进入细胞内，并且在细胞内继续传递疼痛，介导持续的疼痛传递。更重要的是研究人员发现细胞内才是疼痛传递的主要场所（7）。

抑制NK1R进入细胞内的任意一种关键蛋白，如发动蛋白（1）网格蛋白（2）βARR（3）都能成功抑制疼痛信号传递

了解这些之后，研究人员也对应开发了相应的抑制剂。研究人员发现通过抑制NK1R进入细胞后，可以显著消除了大鼠的疼痛。此外，通过在细胞内抑制NK1R激动剂的激动作用，可以更高效更持久地消除大鼠的疼痛。并且，虽然相邻其他神经细胞也会经常发生内吞作用，但是研究人员发现这些抑制剂在抑制疼痛传递时，并不会抑制周围其他神经细胞的内吞作用，从而不会影响其他神经信号的传递（7）。

三方抑制剂插入到NK1R附近（1）跟随NK1R一起内吞并在细胞内抑制NK1R激动剂与NK1R的结合从而抑制疼痛信号的传递（2）

也就是说，之前科学家们之所以失败，是因为他们没有想到NK1R还“留了一手”，原来细胞内才是传递疼痛信号的主要场所。对于这一发现的意义，大家应该也很清楚了。在美国，有超过5000万成年人正遭受慢性疼痛的折磨（14），而由于我国庞大的人群基数，在我国慢性疼痛患者可能更多，有研究显示仅在香港，成年人中慢性疼痛患者就超过3成（15）。所以Bunnett教授的这一发现无疑将会为慢性疼痛患者带来了新的治疗选择，有望减少甚至替代阿片类镇痛药的使用。

参考文献：

1.Porter J, Jick H. Addiction rare in patients treated with narcotics. N Engl J Med 1980;302:123-123.

2.http://www.nytimes.com/2007/05/10/business/11drug-web.html

3.Ballantyne JC. Opioid therapy in chronic pain. Phys Med Rehabil Clin N Am 2015;26:201-218.

4.http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc1700150

5.https://www.nytimes.com/2017/05/31/us/ohio-sues-pharmaceutical-drug-opioid-epidemic-mike-dewine.html?rref=collection%2Fsectioncollection%2Fhealth&_r=1

6.https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm562401.htm

7.Jensen DD, Lieu T, Halls ML, Veldhuis NA, Imlach WL, et al. 2017. Neurokinin 1 receptor signaling in endosomes mediates sustained nociception and is a viable therapeutic target for prolonged pain relief. Science Translational Medicine 9.

8.Breivik H, Collett B, Ventafridda V, et al. Survey of chronic pain in Europe: prevalence, impact on daily life, and treatment[J]. European journal of pain, 2006, 10(4): 287-333.

9.Chu L F, Clark D J, Angst M S. Opioid tolerance and hyperalgesia in chronic pain patients after one month of oral morphine therapy: a preliminary prospective study[J]. The Journal of Pain, 2006, 7(1): 43-48.

10.P. Geppetti, N. A. Veldhuis, T. Lieu, N. W. Bunnett, G protein-coupled receptors: Dynamic machines for signaling pain and itch. Neuron 88, 635–649 (2015).

11.M. Audet, M. Bouvier, Insights into signaling from the b2-adrenergic receptor structure. Nat. Chem. Biol. 4, 397–403 (2008).

12.M. S. Steinhoff, B. von Mentzer, P. Geppetti, C. Pothoulakis, N. W. Bunnett, Tachykinins and their receptors: Contributions to physiological control and the mechanisms of disease. Phys. Rev. 94, 265–301 (2014).

13.K. A. DeFea, J. Zalevsky, M. S. Thoma, O. Déry, R. D. Mullins, N. W. Bunnett, b-Arrestin– dependent endocytosis of proteinase-activated receptor 2 is required for intracellular targeting of activated ERK1/2. J. Cell Biol. 148, 1267–1281 (2000).

14.Gatchel R J, Peng Y B, Peters M L, et al. The biopsychosocial approach to chronic pain: scientific advances and future directions[J]. Psychological bulletin, 2007, 133(4): 581.

15.Wong WS, Fielding R. Prevalence and characteristics of chronic pain in the general population of Hong Kong. J Pain, 2011, 12: 236 ~ 245.