Cancer cell（IF 48.8）被认为是国人能够触及到的肿瘤学专业期刊天花板之一，对稿件的要求非常严格，对大规模组学+系统深入的功能机制探索+很好转化意义的研究比较喜欢。当然，一般要求实验发现非常新颖、实验手段全面、验证充分，并且意义重大。而本期我们介绍的研究似乎不太符合这样的“套路”：
研究团队来自费城天普大学，主要发现甲状腺激素（TH）促进肿瘤细胞的终末分化，抑制髓母细胞瘤（MB）的发展的作用和机制：T3甲状腺激素以其受体TRa1依赖的方式，干扰TRa1和EZH2相互作用，促进NeuroD1转录和表达，诱导肿瘤细胞终末分化并抑制其增殖。
所以，作用信号轴为：甲状腺激素T3——受体TRa1——EZH2——NeuroD1——肿瘤细胞终末分化。
看起来是不是很简单？研究主题也只有这4个部分：
1. T3介导髓母细胞瘤（MB）肿瘤细胞的终末分化；
2. T3以受体TRa1依赖方式解除EZH2对NeuroD1的转录抑制；
3. T3对MB多种分型（SHH-MB和G3-MB）具有治疗效果；
4. T3的安全性评估。
所以问题来了：分子不新、实验也不高端、工作也没有多全面，但却发表到了Cancer Cell（IF 48.8）期刊上，原因是什么呢？
我们抛砖引玉分析可能的原因：
1. 肿瘤治疗新角度
目前肿瘤的治疗策略（手术治疗、放射治疗、化学治疗、靶向治疗、免疫治疗等）这些的共同点是清除肿瘤细胞，而这项研究从另外一个抗肿瘤的角度展开：使用甲状腺激素（TH）促进肿瘤细胞的终末分化，让肿瘤细胞变成别的细胞，从而降低其恶性增殖带来的问题。实际上，这个想法本身并不新，比如2001年的这篇综述：
2. 发现甲状腺激素T3可诱导癌细胞分化为神经元。
这个是研究最重要的发现：
而且，更关键的是甲状腺激素T3是人体本身就可以产生的激素。甲状腺素在调节细胞生长、分化和代谢等方面发挥着关键作用。然而，根据目前的研究进展，并没有证据表明甲状腺素可以直接诱导癌细胞分化为神经元。
而且，该作用与甲状腺激素受体TRa1-EZH2对NeuroD1的转录抑制有关，导致NeuroD1表达升高，而NeuroD1在神经元分化过程中发挥关键促进作用。
3. 甲状腺激素T3对不同分子分型的髓母细胞瘤（MB）的普遍作用。
T3诱导的分化作用不仅限于MB的一个分子亚群，这表明T3可能对MB的不同亚群都有治疗效果，这为开发广谱抗癌疗法提供了可能。
下面我们看一下研究本身的工作：
髓母细胞瘤（MB）是儿童中最常见的恶性脑肿瘤，具有高度的侵袭性和较差的预后。它包含至少四个分子亚群：WNT、SHH、group 3 (G3)和group 4 (G4)，每个亚群都有其独特的临床和遗传特征。髓母细胞瘤常常表现出甲状腺功能减退，血浆甲状腺激素水平降低。甲状腺激素对胚胎和出生后的大脑发育至关重要，TH的主要循环形式是甲状腺素（T4），它可以转化为其活性形式T3，T3通过与其核甲状腺激素受体（TRs）相互作用，调控目标基因的转录。
研究首先使用不同浓度的T3处理肿瘤细胞，通过免疫染色和EdU标记评估细胞增殖和分化标志物的表达，结果发现T3显著促进了肿瘤细胞分化，减少了细胞增殖，且这种效应具有剂量依赖性。
为了确定T3是否通过其受体发挥功能，使用TH受体拮抗剂1-850和TRa1基因敲除模型， 结果发现TRa1的敲除或抑制导致肿瘤细胞分化减少和增殖。
接下来通过免疫共沉淀等实验发现，T3干扰TRa1和EZH2的相互作用，从而促进NeuroD1的转录：
最后，对不同MB分型、从体内、体外水平验证T3对肿瘤细胞的分化诱导和抗肿瘤作用，并评估其安全性：
最后，附上从肿瘤细胞分化角度进行抗癌研究的国自然中标项目：
如果您想从癌细胞分化这一角度进行课题设计和国自然申请，可以与科研助理进行沟通。
