Kevin S. Hughes, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA
本刊负责人：马建辉 中国医科大学肿瘤医院
审校：付成 辽宁省肿瘤医院
翻译：王玉洁 复旦大学附属肿瘤医院
Childers等
1
在与本评论同期的论著中，揭示了我们在鉴定致癌易感突变基因携带者方面的表现是如此差强人意。1996年BRCA1 / 2基因检测的商业化为预防癌症带来了巨大的希望，开启了癌症预防、可治阶段的早期发现等新策略的大门
2
。然而，虽然这些从少数特定患者中开发出的新策略许多已经被采用，其中一些甚至发挥了挽救生命的作用
3
，但目前仍没有被推广应用于人群普查。
想要全面看待基因检测利用不足的影响，可以参考一下基因检测在最常见的癌症中的应用情况，如：乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌和结肠直肠癌。美国2017年新增535,370例上述癌症患者
4
。如果其中5％是遗传性的，那么仅在2017年就可有大约26,000名患者通过基因检测预防或早期发现癌症。
Childers等人估计，在美国380万乳腺癌和卵巢癌幸存者中，1,453,836人符合接受基因检测标准，而实际上只有14.1％的人实际接受过检测。这留下了大约120万患者未经测试的巨大鸿沟。其他研究也显示了类似的结果
5-8
。
我们还要考虑到90％以上尚未罹患癌症的BRCA携带者未被检测确认，大多数有风险的女性也未接受检测
8
。根据2010年美国人口普查结果
9
，年龄在25-70岁之间的女性有75,615,217人。假设其中380万是乳腺癌和卵巢癌幸存者，其余16％的女性符合NCCN指南中检测标准
10
，那么将有11,477,635名未发病的女性应接受基因检测。Han和Jemal
11
估计约80万未患癌女性进行了基因检测，仍有1070万女性未经检测。保守估计有120万女性癌症患者和1070万健康女性需要进行基因检测。
Khoury等
12
将转化研究分为四个阶段：发现健康领域的应用技术（T1），应用技术形成指南（T2），指南指导实践（T3）和实践服务于人群健康（T4）。在临床BRCA基因检测的实施中，目前我们仍处于T3阶段而停滞不前。尽管我们已经制定了检测方案指南，而且这些指南许多情况下已经显示出来可以改善预后，但目前仍没有将检测技术应用于整个人群水平。要确定如何跨越这一瓶颈，首先要考虑之前我们是如何走到这一阶段的。
最初，基因检测费用昂贵，检测途径难以获取，并且检测结果受大量未知因素影响。遗传学界的回应可谓“危言耸听”
13
，即列举了一系列基因检测可能发生的最糟糕后果。这些后果包括但不仅限于将癌症基因检测等同于亨廷顿舞蹈症基因检测（一种无法治疗的疾病）和产前遗传学（其主要结果是导致堕胎）的基因检测。有人担心患者会因为选择未经证实或错误的检测方法、不当干预、曲解检测结果、检测结果无效，从而产生抑郁或自杀，失去健康保险，变得过度焦虑等等。
为了防止这种可怕情况的发生和应对高昂的测试成本，人们曾对基因检测采取了一些限制政策，结果导致高度专业化检测中心的发展速度放缓，检测病例数量受限。患者在面对遗传咨询师或专业护士时不得不被警告检测具有风险，还必须检索每个亲属的病理报告来追溯患者肿瘤家族史，因此往往在第一次就诊时不能完成检测。患者不得不在第二次回访进行基因检测，并在下次回访中才能获知检测结果。最后，在未患癌症的个体可以进行测试之前，她必须说服已患肿瘤的亲属进行测试以确定家族特定的遗传突变。
20年后的今天，基因检测成本大幅下降，应用效果显现。我们不再需要亲属的病理报告，常于第一次就诊时就可进行测试，如果患者想得知结果，可通过电话咨询得知检测结果，并且有越来越多的健康个体接受检测
14
。
在实践基因检测的路上，尽管我们已经消除了很多障碍，但仍然坚持要求进行一个包含检测前咨询的漫长程序
15
。基因检测认证机构和指南编写组织
16-
19
已经提出，在检测之前进行遗传咨询不可或缺，医师通过遗传咨询对持有模糊概念和无法解释基因检测要求的患者进行判断其是否符合检测标准。至少一家大型保险公司需要遗传学专家提供是否需进行基因检测的咨询结果
20
。
虽然遗传咨询的价值没有争议，但要求患者在常规就诊的时间、地点之外另寻专家，这一过程往往耗费数月，这就给测试增加了很大的障碍，特别是对于咨询服务缺乏地区的患者。在Childers等人的研究中
1
， 22％的患者从未接受基因检测主要是因为由于缺乏便利的遗传咨询条件。 Whitworth等
20
研究了一家必须进行检测前遗传咨询的大型保险公司的基因检测服务取消率（已预订基因检测服务，无最终检测报告），结果发现取消率为13.3％，推迟率为42.1％。数据显示，有害突变检出率在推行强制遗传咨询之前为3.8%，而之后为3.7%，二者无明显差异；这一结果使得检测前咨询可能会优化测试人群的说法并不让人信服。尤其令人沮丧的是，非裔美国人（48.9％）和拉丁裔美国人（49.6％）的取消率高得惊人，远高于白人33.9％的取消率。
为什么遗传学界坚持基因检测前进行广泛的遗传学咨询？这一问题部分答案是他们坚信只有遗传专业人士才能掌控这个领域的复杂性。有人对医生的知识基础有限表示担忧，但其实这些担心有时被夸大。Kurian等
21
认为，许多外科医生对具有多种显著不确定性（VUS）的患者进行错误的管理，尽管这个结论的理由有些模棱两可。他们对乳腺外科医师的调查发现，50％的低手术量外科医生和24％的高手术量外科医生表示，他们会用对待携带有害突变患者相同的方式来管理VUS患者。然而，当作者统计双侧乳房切除术的使用时，VUS患者与基因检测阴性的患者之间没有统计学差异，而与携带有害突变患者的比较中观察到统计学差异。尽管可能存在培训缺口需要弥补，但总的来说，外科医生好像在用同样的方式来治疗基因检测阴性的患者和VUS患者。
把基因检测的权限仅赋予遗传咨询师真的是一个理想的解决方案吗？尽管遗传咨询师是非常宝贵的资源，但他们不能直接将治疗建议付诸实施。医生必须开具化学预防剂或聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂处方，必须预约筛查试验和解析结果，并且必须进行预防性手术。虽然遗传专业人员可以提供大量咨询建议，但医生不能在不充分理解适应症和影响的情况下就采纳这些建议来逃避他们的责任。即使医生不被允许主导基因检测，他们也必须将结果付诸实践，并对这些医疗决策负责。
如果说医生目前在遗传检测管理方面还有不足，这可以通过定向培养进行弥补。 Vassy等
22
的研究显示，6小时的培训足以让社区医生能够完成检测前咨询，提供咨询结果，并安排后续全基因组测序。患者对遗传检查的满意度和反馈证实该种方式可被接受。这表明，经过几个小时的培训，医生可以掌握如何签署基因检测知情同意，预约恰当的测试，解释可能的检测结果，并安排（当指征明显时）或知道何时安排（当指征不明显时）癌症基因检测。
遗传信息的数据库十分广博，并且呈指数增长。那么期待所有的医生都能够轻松驾驭遗传学咨询是否现实呢？答案是，他们必须做到。很快，如果没有遗传学，医学将寸步难行。但是，现在已不可能将所有这些知识存储在我们的大脑中。就像社会的其他知识工作者一样，医生也需要依靠有用的软件。临床决策支持工具将成为常态，而不是如今天般是例外，特别是遗传学方面
23,25
。
为了使基因检测跳出只帮助少数幸运儿的小手工作坊形式，发展到能帮助大多数人的人群检测的水平，我们必须了解问题的严重性和解决方案的难度。尽管在多数有关基因检测利用度的研究中，得出结论往往是需要增加更多的遗传咨询师，或者提出把检测权限仅限于咨询师的必要性，但这些解决方案都不可行。培养足够的遗传咨询师来管理所有必要的基因检测需要花费数年的时间，而在此期间限制检测是不切实际或不恰当的。如今，18％至37％的基因检测是由遗传学专业人员预约的
21，26
。即使在这一层次，大多数遗传咨询者的待咨询者也会有数月的积压。目前，遗传咨询师的人数还远远达不到进行人群水平检测的要求。
最后，归根结底我们需要明确要解决什么问题。是大量女性过度紧张和焦虑的问题，还是她们没有得到适当的知情同意的问题，或者是她们因为接受遗传咨询师以外的人检测而发生处置不当的问题？还是说问题是成千上万的突变携带者对自己的基因缺陷仍浑然不知，并因此罹患了本可以预防或早期发现的癌症？由于前一个问题的存在几乎没有证据，而后一个问题的存在却有大量的证据，我因此认为提高检测率正是我们需要集中力量解决的问题。
首先，我们可以省略检测前咨询的环节，使更多的患者直接接触遗传咨询师或经过培训的临床医生。在产科，每年400万待产妇中的绝大多数会得到遗传咨询师或产科医生的简短咨询，主要是在非整倍染色体筛查和新生儿筛查方面。如果能将这一模式推广到癌症遗传学，我们则有可能会很快解决基因检测待测者的积压问题，并迅速发展到人群层面的筛查。
其次，我们可以让临床医生进行初始基因检测，如果患者有阳性结果或VUS，他们可以根据需要提交给遗传咨询师。为了减轻遗传学界的担忧，可以对医生进行简短的课程培训，学习如何进行癌症基因检测。如果社区医生能完成对全基因组测序的海量结果的管理，那么由专科医生来管理有限的癌症特定数据也是可行的。遗传咨询师可以作为后备资源被更加有效地利用，比如当患者检测阳性或发现有VUS时。正如Patel等人报道的
27
，在医生和遗传咨询师各司其职的混合模型中，遗传咨询师也可以更有效地支持临床医生。
第三，我们接受来自肿瘤体细胞检测，全基因组测序和商业体检中的无可避免的偶然发现。比如，对转移性癌症进行测序会发现癌症易感基因突变
28,29
，其中一些是胚系突变。全基因组测序现在花费不到1000美元，将被广泛用，可以筛查出大量的潜在的突变携带者。商业基因检测
30
将变得越来越重要，特别是在我们的医疗系统不能满足检测需要时。随着基因检测的普及，越来越多的突变携带者会被偶然发现，而且这些携带者中很少有人会进行广泛的检测前咨询。
第四，在没有测试前咨询的情况下进行人群基因筛查可以延伸到科研范畴之外。现有研究已经表明，BRCA检测只需很少或根本不需要咨询就可以安全地通过报纸或杂志提供的信息招募人群
31，32
。
我们急切需要解决的问题是，大量本可以通过基因检测发现的高危患者未被发现，而罹患癌症，并常常因此死亡。正如Mary Claire King所说：“只有在一名女性罹患癌症后才确定她是该基因突变携带者是癌症预防的一种失败。“
33
我们应将这一定义延伸到携带突变基因的任一癌症患者。现在是对遗传性癌症易感性突变进行人群筛查的时候了。就此问题我们已经考虑了20年，而现在可能是采取行动的时候了。
AUTHOR’S DISCLOSURES OF POTENTIAL CONFLICTS OF INTEREST
Disclosures provided by the authors are available with this article at jco.org.
REFERENCES
1. Childers CP, Childers KK, Maggard-Gibbons M, et al: National estimates of genetic testing in womenwith a history of breast or ovarian cancer. J Clin Oncol 35: 3800-3806, 2017
2. Domchek SM, Friebel TM, Singer CF, et al: Association of risk-reducing surgery in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers with cancer risk and mortality. JAMA 304:967-975, 2010
3. J¨arvinen HJ, Aarnio M, Mustonen H, et al: Controlled 15-year trial on screening for colorectal cancer in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gastroenterology 118:829-834, 2000
4. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2017. Atlanta, GA, American Cancer Society, 2017. https://www.cancer.org/research/cancer-factsstatistics/ all-cancer-facts-figures/cancer-facts-figures-2017.html
5. Wood ME, Kadlubek P, Pham TH, et al: Quality of cancer family history and referral for genetic counseling and testing among oncology practices: A pilot test of quality measures as part of the American Society of Clinical Oncology Quality Oncology Practice Initiative. J Clin Oncol 32:824-829, 2014
6. Meyer LA, Anderson ME, Lacour RA, et al: Evaluating women with ovarian cancer for BRCA1 and BRCA2 mutations: Missed opportunities. Obstet Gynecol 115:945-952, 2010
7. McCarthy AM, Bristol M, Domchek SM, et al: Health care segregation, physician recommendation, and racial disparities in BRCA1/2 testing among women with breast cancer. J Clin Oncol 34:2610-2618, 2016
8. Drohan B, Roche CA, Cusack JC Jr, et al: Hereditary breast and ovarian cancer and other hereditary syndromes: Using technology to identify carriers. Ann Surg Oncol 19:1732-1737, 2012
9. Howden LM, Meyer JA: Age and Sex Composition: 2010. 2010 Census Briefs, United States Census Bureau, May 2011.
https://www.census.gov/prod/ cen2010/briefs/c2010br-03.pdf
10. Coopey S, Acar A, GriffinM, et al: The impact of patient age on breast cancer risk prediction models. Breast J (in press)
11. Han X, Jemal A: Recent patterns in genetic testing for breast and ovarian cancer risk in the U.S. AmJ Prev Med 10.1016/j.amepre.2017.04.014 [epub ahead of print on June 29, 2017]
12. Khoury MJ, Gwinn M, Yoon PW, et al: The continuum of translation research in genomic medicine: How can we accelerate the appropriate integration of human genome discoveries into health care and disease prevention? Genet Med 9: 665-674, 2007
13. Zimmer B:Where did the Supreme Court get its “parade of horribles”?
Boston Globe, July 1, 2012.
https://www.bostonglobe.com/ideas/2012/06/30/wheredid-supreme-court-get-its-parade horribles/ Y0jnIscamtg PEzO0PdtL9N/ story.html
14. Guo F, Hirth JM, Lin YL, et al: Use of BRCA mutation test in the U.S., 2004- 2014. Am J Prev Med 52:702-709, 2017
